Pembrolizumab zugelassen für einige Patienten mit fortgeschrittenem Speiseröhrenkrebs

Im Stadium IVB des Speiseröhrenkrebses hat sich der Krebs auf andere Körperteile wie Lunge und Leber ausgebreitet.

Kredit: Nationales Krebsinstitut

Die Food and Drug Administration (FDA) hat das Immuntherapeutikum Pembrolizumab (Keytruda) zur Behandlung einiger Patienten mit fortgeschrittenem Speiseröhrenkrebs zugelassen.

Die Behandlung wurde für Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (ESCC) zugelassen, das nach Behandlung mit einer oder mehreren Standardtherapielinien Fortschritte gemacht hat. Um die Behandlung zu erhalten, müssen Patienten bestimmte Spiegel des Proteins PD-L1 in ihren Tumoren aufweisen, die durch einen von der FDA zugelassenen Test bestimmt wurden. Die FDA genehmigte auch die Verwendung des PD-L1 IHC 22C3 pharmDx-Tests als Begleitdiagnose für diese Indikation.

Die FDA hatte zuvor Pembrolizumab für Patienten mit fortgeschrittenem Magen- oder Magen-Speiseröhren-Übergangskrebs zugelassen , der trotz zwei oder mehr Standardbehandlungslinien Fortschritte gemacht hat, und die Zulassung erfolgte in Verbindung mit demselben PD-L1-Test. In dieser Zulassung mussten die Patienten Tumore aufweisen, die einen relativ geringen PD-L1-Spiegel aufwiesen (ein kombinierter positiver Score von 1 oder mehr). Für die Zulassung von Speiseröhrenkrebs müssen Patienten Tumore mit einer viel höheren PD-L1-Expression aufweisen (Punktzahl von 10 oder höher).

Obwohl diese neue Zulassung erwartet wurde, "ist dies ein wichtiger Fortschritt", sagte Dr. Carmen Allegra, Leiterin der Abteilung für Krebstherapie und -diagnose bei NCI für GI-Krebstherapeutika. "Die Zulassung bietet ein weiteres Mittel für Patienten mit einer Krankheit mit schlechten Ergebnissen und hat für einige Patienten einen signifikanten klinischen Nutzen."

Sarbajit Mukherjee, MD, MS, der auf die Behandlung von Speiseröhrenkrebs im Roswell Park Comprehensive Center spezialisiert ist, stimmte dem zu.

"Ich denke, mit Pembrolizumab als neue Option erweitert sich der Horizont", sagte er. "Dies bedeutet, dass wir Patienten außerhalb einer klinischen Studie mehr Behandlungen anbieten können."

Erweiterte Behandlungsmöglichkeiten für fortgeschrittenen Speiseröhrenkrebs

Die Chemotherapie, die Standard -Zweitlinientherapie für Menschen mit fortgeschrittenem Speiseröhrenkrebs, hat für viele Patienten nur begrenzten Nutzen und kann erhebliche Nebenwirkungen haben, erklärte Dr. Mukherjee.

Und es gibt nur wenige Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit fortgeschrittenem Speiseröhrenkrebs, die nach einer Standardtherapie Fortschritte gemacht haben, sagte er. Er fügte hinzu, dass ein Grund dafür möglicherweise die begrenzten Fortschritte bei der Suche nach molekularen Veränderungen in Tumoren sind, die gute Behandlungsziele darstellen könnten.

Um die Behandlungsmöglichkeiten zu erweitern, haben Forscher untersucht, ob eine Immuntherapie eine potenzielle Option für Menschen mit fortgeschrittenem Speiseröhrenkrebs darstellen könnte. Pembrolizumab, ein Immun-Checkpoint-Hemmer , der die Aktivität des PD-L1-Proteins auf Tumorzellen blockiert, wurde bereits für viele Krebsarten zugelassen.

In einer frühen klinischen Studie sprachen einige Patienten mit fortgeschrittenem Speiseröhrenkrebs, deren Tumoren einen hohen PD-L1-Spiegel aufwiesen, über einen längeren Zeitraum auf Pembrolizumab an. Daher haben Forscher größere Studien gestartet, um besser zu verstehen, ob Pembrolizumab Menschen mit fortgeschrittenem Speiseröhrenkrebs nützen könnte, einschließlich der Verbesserung ihrer Lebenserwartung.

Genehmigung auf der Grundlage von Ergebnissen aus zwei klinischen Studien

Die neue Zulassung basierte auf zwei klinischen Studien, die beide vom Arzneimittelhersteller Merck gesponsert wurden. In KEYNOTE-181, einer Phase-3-Studie, wurden 628 Patienten, deren fortgeschrittener Speiseröhrenkrebs an oder nach einer Behandlungslinie fortgeschritten war, nach dem Zufallsprinzip entweder Pembrolizumab oder nach Wahl des behandelnden Arztes drei verschiedene Chemotherapien zugeteilt.

Bei Patienten in der Studie mit ESCC und Tumoren mit PD-L1-Expression von 10 oder mehr betrug das mediane Gesamtüberleben 10,3 Monate bei Patienten, die Pembrolizumab erhielten , gegenüber 6,3 Monaten bei Patienten, die eine Chemotherapie erhielten. Die Gesamtansprechrate betrug 22% bei Patienten, die Pembrolizumab erhielten, verglichen mit 7% bei Patienten, die eine Chemotherapie erhielten.

KEYNOTE-180 war eine klinische Phase-2-Studie, an der 121 Patienten mit fortgeschrittenem metastasiertem Ösophaguskarzinom teilnahmen, die nach zwei oder mehr Standardtherapien Fortschritte gemacht hatten. Alle Patienten in der Studie erhielten Pembrolizumab.

Bei den 35 Patienten mit ESCC in KEYNOTE-180, deren Tumoren eine PD-L1-Expression von 10 oder mehr aufwiesen, lag die Gesamtansprechrate bei 20% , wobei das Ansprechen zwischen ungefähr 4 Monaten und mehr als 25 Monaten lag. Unter den Patienten, die angesprochen haben, hatten fünf Reaktionen, die 6 Monate oder länger andauerten, und drei hatten Reaktionen, die 12 Monate oder länger andauerten.

Häufige Nebenwirkungen in beiden Studien bei Patienten, die Pembrolizumab einnahmen, waren Müdigkeit, Hautausschlag, Übelkeit und Durchfall. Als die Ergebnisse von KEYNOTE-180 im Dezember 2018 veröffentlicht wurden, berichteten die Forscher, dass 15 Patienten Nebenwirkungen vom Grad 3 bis 5 hatten, fünf Patienten die Behandlung abbrachen und es einen behandlungsbedingten Tod durch Pneumonitis gab .

Dr. Allegra stellte fest, dass obwohl der Anteil der Patienten in beiden Studien, die auf die Behandlung ansprachen, bei denjenigen, deren Krebserkrankungen angesprochen hatten, etwa 20% betrug, diese Reaktion häufig relativ lange andauerte.

"Dies ist, was die Immuntherapeutika von den Chemotherapeutika unterscheidet", sagte er. "Es ist die Haltbarkeit des Agenten, die ziemlich erstaunlich ist."

Dr. Mukherjee betonte die Wichtigkeit der Validierung des PD-L1-Cutoffs in der KEYNOTE-181-Studie. "Jetzt können wir uns den [PD-L1] -Score ansehen und unseren Patienten sagen, ob sie wahrscheinlich mehr von Pembrolizumab als von einer Chemotherapie profitieren", sagte er.

Behandlung von Speiseröhrenkrebs früher und auf neue Weise

Die Tatsache, dass die neue Zulassung als Zweitlinientherapie eingesetzt werden soll, sei für die Patienten von Vorteil, erklärte Dr. Allegra.

"Dadurch wird der Wirkstoff im Verlauf der Krankheit auf einen früheren Stand gebracht, was immer gut für den Patienten ist", sagte er, "denn wenn sie davon profitieren, ist es am besten, dass dies so früh wie möglich geschieht."

Die Prüfung der Immuntherapie bei Patienten ohne fortgeschrittene Erkrankung ist weiterhin ein aktives Forschungsgebiet.

In einer NCI-gestützten klinischen Studie untersuchen die Forscher beispielsweise eine Kombination der Immuntherapeutika Nivolumab (Opdivo) und Ipilimumab (Yervoy) mit Standardchemotherapie und Bestrahlung bei Patienten mit Speiseröhrenkrebs, die sich einer Operation unterziehen.

Sie prüfen, ob die Behandlung vor und nach der Operation, wenn der Krebs noch in der Speiseröhre lokalisiert ist, die Rückkehr des Krebses besser verhindern könnte, sagte Dr. Allegra.

Eine weitere NCI-gestützte Studie vergleicht die konventionelle Photonenbestrahlung mit der Protonenstrahl-Bestrahlung bei Patienten mit Speiseröhrenkrebs in jedem Stadium.

Die Ergebnisse einer anderen Studie, KEYNOTE-062, die auf der diesjährigen Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology vorgestellt wurde, zeigten, dass Pembrolizumab Patienten mit Magen- oder Magen- Speiseröhren-Übergangskrebs mit einer höheren PD-L1-Expression als Erst- oder Erstlinientherapie zugute kam. Sagte Dr. Mukherjee.

Obwohl dies frühe Ergebnisse sind, fügte er hinzu, "hat uns diese Studie insgesamt Anzeichen dafür gegeben, dass es Patienten gibt, die möglicherweise mehr von einer Immuntherapie profitieren, selbst in der Erstbehandlung."

Die Studien spiegeln einen Trend zu einer stärkeren Prüfung der Immuntherapie zur Behandlung von Speiseröhrenkrebs wider, sagte Dr. Allegra. "Es handelt sich eindeutig um Wirkstoffe", fügte er hinzu. "Wenn wir sie also früher bei potenziell heilbaren Patienten einsetzen könnten, könnten wir möglicherweise mehr Patienten heilen."

Quelle: National Cancer Institute

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