Onkolytische Virustherapie: Verwendung von Tumor-Targeting-Viren zur Behandlung von Krebs


Forscher entwickeln Tumor-Targeting-Viren wie dieses manipulierte Poliovirus als potenzielle Krebstherapien.

Bildnachweis: Duke Cancer Institute

Seit mehr als einem Jahrhundert sind Ärzte daran interessiert, Viren zur Krebsbehandlung einzusetzen, und in den letzten Jahren hat eine kleine, aber wachsende Anzahl von Patienten begonnen, von diesem Ansatz zu profitieren.

Einige Viren neigen dazu, Tumorzellen zu infizieren und abzutöten. Diese als onkolytische Viren bekannte Gruppe umfasst Viren, die in der Natur vorkommen, sowie Viren, die im Labor modifiziert wurden, um sich in Krebszellen effizient zu reproduzieren, ohne gesunde Zellen zu schädigen.

Bisher wurde nur ein onkolytisches Virus – eine genetisch veränderte Form eines Herpesvirus zur Behandlung von Melanomen – von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassen, obwohl eine Reihe von Viren in klinischen Studien als potenzielle Krebstherapien bewertet werden.

Onkolytische Viren werden seit langem als Mittel zur direkten Abtötung von Krebszellen angesehen. Eine wachsende Zahl von Forschungen legt jedoch nahe, dass einige onkolytische Viren – zumindest teilweise – möglicherweise eine Immunantwort im Körper gegen den Krebs auslösen.

Wenn ein Virus eine Tumorzelle infiziert, kopiert sich das Virus, bis die Zelle platzt. Die sterbende Krebszelle setzt Materialien wie Tumorantigene frei , mit denen der Krebs vom Immunsystem erkannt oder „gesehen“ werden kann.

"Onkolytische Viren alarmieren das Immunsystem, dass etwas nicht stimmt", sagte Dr. Jason Chesney, Direktor des James Graham Brown Cancer Center der Universität von Louisville. Dies kann zu einer Immunantwort gegen nahegelegene Tumorzellen (eine lokale Antwort) oder gegen Tumorzellen in anderen Körperteilen (eine systemische Antwort) führen.

Aus diesem Grund betrachten einige Forscher onkolytische Viren als eine Form der Immuntherapie – eine Behandlung, die das Immunsystem vor Krebs schützt. Viele auf diesem Gebiet sind sich jedoch einig, dass weitere Studien erforderlich sind, um herauszufinden, wie verschiedene onkolytische Viren gegen Krebs wirken.

Ein moderner Ansatz für eine alte Idee

Seit dem späten 19. Jahrhundert haben Ärzte beobachtet, dass einige Krebspatienten nach einer Virusinfektion, wenn auch nur vorübergehend, in Remission geraten . Heute werden mehrere Dutzend Viren – und einige Bakterienstämme – als potenzielle Krebstherapien untersucht. Dies geht aus Untersuchungen hervor, die 2017 auf einer vom NCI gesponserten Konferenz zur Verwendung von Mikroben als Krebstherapien vorgestellt wurden .

"Die onkolytische Virustherapie ist aus einem Grund für Forscher von wachsendem Interesse: Sie funktioniert", sagte Dr. Juan Fueyo vom Anderson Cancer Center der Universität von Texas, der eine Art von onkolytischem Virus mitentwickelte , das bei Patienten mit Hirntumoren getestet wurde .

Obwohl die Idee der Verwendung von Viren in der Krebstherapie alt ist, begann die Wissenschaft erst in den neunziger Jahren Fortschritte in der Gentechnologie zu machen, stellte Dr. Matthias Gromeier vom Duke Cancer Institute fest, der klinische Versuche mit einem gentechnisch veränderten Virus durchgeführt hat Form von Poliovirus.

"Es gab eine weitere Verschiebung – um 2005 – als die Menschen begannen zu erkennen, dass der wahre Wert von Viren in der Krebstherapie in der Immuntherapie liegt", fuhr Dr. Gromeier fort. "Heutzutage sind Viren als potenzielle Option zur Verbesserung und Vermittlung der Immuntherapie fest etabliert."

Er fügte hinzu: "Das sind noch frühe Tage für onkolytische Viren, aber jetzt wird es interessant."

Die erste von der FDA zugelassene onkolytische Virustherapie

Das erste onkolytische Virus, das die FDA-Zulassung erhielt, war eine Behandlung gegen Melanome, die als Talimogen Laherparepvec (Imlygic ®) oder T-VEC bekannt ist. Die Behandlung, die in Tumoren injiziert wird, wurde entwickelt, um ein Protein zu produzieren, das die Produktion von Immunzellen im Körper stimuliert und das Herpesrisiko verringert.

Bei einigen Patienten, die die Therapie erhalten, sind Tumoren, die nicht injiziert werden konnten, geschrumpft, was darauf hindeutet, dass T-VEC eine systemische Immunantwort auslösen kann, stellte Howard Kaufman vom Rutgers Cancer Institute in New Jersey fest.

"Das onkolytische Virus tötet Tumorzellen ab und löst Gefahrensignale aus, die eine Immunantwort auslösen", erklärte Dr. Kaufman, der die klinische Studie mitleitete, die zur Zulassung von T-VEC führte .

Untersuchung der Wechselwirkungen mit dem Immunsystem

Auf dem NCI-Treffen über die Verwendung von Mikroben als Krebstherapien im vergangenen Jahr diskutierten mehr als 350 Forscher viele Themen, darunter die Notwendigkeit, die Wechselwirkung von Infektionserregern mit Tumoren und Komponenten des Immunsystems besser zu verstehen.

Die biologischen Mechanismen von Viren verwendet Tumoren zu töten , hängt von verschiedenen Faktoren ab , einschließlich des Virus, das Zielgewebe oder Zelle und deren biologische Pfade ausgerichtet sind, nach Phillip Daschner von NCI Division of Cancer Biology , der die NCI Konferenz half zu organisieren.

Einige Viren töten in erster Linie Tumorzellen ab, während andere lokale oder systemische Immunantworten lenken, erklärte er. Dennoch "bestand auf dem Treffen ein Konsens darüber, dass selbst bei direkt onkolytischen Therapien wahrscheinlich eine wichtige Immunkomponente für die Reaktion vorhanden ist", fügte er hinzu.

Dr. Kaufman stellte fest, dass T-VEC, wenn es allein oder in Kombination mit anderen Therapien verabreicht wird, von Patienten in klinischen Studien im Allgemeinen gut vertragen wird.

"Wir sind weiterhin beeindruckt vom Sicherheitsprofil dieser Ansätze", sagte er. "Die Lebensqualität vieler dieser Patienten wird durch diese Wirkstoffe kaum beeinträchtigt."

Einsatz von Viren zur Verbesserung der Immunantwort des Körpers

Eine der Herausforderungen für die Forscher besteht nun darin, zu versuchen, die Immunantwort auf den Tumor durch eine Vielzahl von Strategien zu verbessern, unter anderem durch die Kombination von onkolytischer Virustherapie und Immuntherapie.

Das Versprechen dieses Ansatzes wurde in zwei frühen klinischen Studien nachgewiesen. Patienten mit Melanomen, die T-VEC plus eine als Checkpoint-Inhibitor bekannte Immuntherapie erhielten, zeigten höhere Ansprechraten als Patienten, die nur einen Checkpoint-Inhibitor erhielten.

In einer Studie erhielten fast 200 Patienten T-VEC mit oder ohne Ipilimumab (Yervoy®) . Die Ergebnisse legten den Forschern nahe, dass die Kombinationstherapie eine Immunantwort auslösen könnte. "Für mich ist das das große Ergebnis dieser Studie", sagte Dr. Chesney, der die klinische Studie gemeinsam mit Dr. Kaufman leitete.

Illustration der onkolytischen Virustherapie T-VEC (grüne Kreise mit roten Zentren) und Pembrolizumab (grüne Form oben Mitte), die mit einem Tumor (orange) und Immunzellen (violette Kreise mit + Symbolen) interagieren.

Bildnachweis: UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center

In der zweiten Studie , an der 21 Patienten teilnahmen, wurde T-VEC mit Pembrolizumab (Keytruda ® ) kombiniert. Das onkolytische Virus induzierte die Infiltration von Immunzellen, die als T-Zellen bekannt sind, in Tumoren, die vor der Behandlung nur geringe Mengen dieser Zellen aufwiesen.

Die Studie legt nahe, dass die Virustherapie die lokale Mikroumgebung verändern kann , um einen immunologisch „kalten“ Tumor, dh einen Tumor ohne T-Zellen, in einen entzündeten oder „heißen“ Tumor umzuwandeln, bemerkte John BAG Haanen, Ph.D. , des Niederländischen Krebsinstituts in einem Kommentar zu den Studienergebnissen .

"Die Injektion [von T-VEC] ist wie das Anzünden eines Streichholzes – es ist der Funke, der ein Feuer auslöst", sagte Dr. Antoni Ribas vom UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center, der die Studie leitete. Die Therapie wurde im Allgemeinen gut vertragen, und die häufigsten Nebenwirkungen waren Müdigkeit, Fieber und Schüttelfrost.

In einer klinischen Phase-3-Studie mit 600 Patienten mit Melanom , die T-VEC mit oder ohne Pembrolizumab erhalten, wird die Kombinationstherapie in einer großen, randomisierten Studie untersucht.

Die gleiche Kombination – T-VEC plus Pembrolizumab – wird auch in einer klinischen Studie für Patienten mit fortgeschrittenem Melanom untersucht, die trotz der Behandlung mit einem Checkpoint-Inhibitor wie Pembrolizumab oder Nivolumab (Opdivo®) Fortschritte gemacht haben .

Diese vom NCI gesponserte Studie testet die Idee, dass Injektionen von T-VEC in zugängliche Melanomtumoren die Infiltration von Immunzellen in diese und möglicherweise andere Tumoren erhöhen und sie für die Behandlung mit Pembrolizumab anfällig machen.

Eine neue Art, Viren zu übertragen

Die meisten onkolytischen Virustherapien wurden bei Patienten mit Melanom oder Hirntumoren getestet, und die meisten Behandlungen wurden als Injektionen in Tumoren verabreicht. Zwei neue Studien heben die Bemühungen hervor, die Anzahl der mit onkolytischen Virustherapien behandelten Krebstypen sowie die Verabreichungsmethoden zu erhöhen.

Eine der Studien ergab, dass ein intravenös verabreichtes onkolytisches Virus die Blut-Hirn-Schranke passieren und in Hirntumoren eindringen und Tumorzellen töten kann. Bei der Behandlung wird ein als Reovirus bezeichneter Virustyp verwendet, der bei Kindern leichte Symptome einer Erkältung oder eines Magenfehlers hervorruft.

In der zweiten Studie testeten die Forscher das Maraba-Virus, das ursprünglich aus einer Sandfliegenart in Brasilien isoliert worden war , um Tumore für die Immuntherapie in einem Mausmodell mit dreifach negativem Brustkrebs zu sensibilisieren .

In beiden Studien stellten die Forscher fest, dass eine Therapie mit dem onkolytischen Virus vor der Operation die Immunantwort des Körpers verändern und die Auswirkungen einer anschließenden Behandlung mit einem Checkpoint-Inhibitor verstärken kann.

Ein immuntherapeutischer Ansatz unter Verwendung des Maraba-Virus (oben) und von Checkpoint-Inhibitoren heilte aggressiven Brustkrebs bei Mäusen.

Gutschrift: Das Ottowa Krankenhaus

"Kombinationsimmuntherapien wie diese können am effektivsten sein, wenn sie zu Beginn der Behandlung angewendet werden, wenn die Tumorlast geringer und das Immunsystem intakt ist", sagte Marie-Claude Bourgeois-Daigneault von der Universität Ottawa, eine Forscherin an der Maraba Virus-Studie.

Testen einer modifizierten Form von Poliovirus gegen Hirntumoren

Am Duke Cancer Institute haben Dr. Gromeier und seine Kollegen ein entwickeltes Poliovirus namens PVS-RIPO bei Patienten mit Glioblastom getestet.

Als die Forschung Mitte der neunziger Jahre begann, betrachtete Dr. Gromeier onkolytische Viren hauptsächlich als Mittel zur Abtötung von Krebszellen. Sein Denken änderte sich jedoch, als PVS-RIPO an Patienten getestet wurde und sein Team klinische Veränderungen im Zusammenhang mit Immunantworten bei den Patienten bemerkte.

"Bei den ersten Patienten haben wir sehr deutliche Anzeichen dafür beobachtet, dass das Virus Antitumor-Immunantworten hervorruft", erinnert sich Dr. Gromeier. Einige Patienten hatten eine Schwellung des Gehirns und "tiefgreifende Veränderungen des Tumors, deren Entwicklung Monate in Anspruch nahm, was mit einem Immunereignis vereinbar ist", erklärte er.

Basierend auf den Ergebnissen der klinischen Studien gewährte die FDA der Duke-Poliovirus-Therapie im Jahr 2016 den „Durchbruchstatus“, der es den Beamten der FDA ermöglicht, die Überprüfung der Therapie durch die Behörde zur Genehmigung zu beschleunigen.

"Wir sind daran interessiert zu untersuchen, was wir mit PVS-RIPO kombinieren können", sagte Dr. Gromeier. "Alle scheinen sich einig zu sein, dass keine einzelne Behandlungsmethode bei der Behandlung von Krebs hilft."

Bei Patienten mit Glioblastom wird eine Phase-2-Studie mit PVS-RIPO mit oder ohne Chemotherapeutikum Lomustin (Gleostine ® ) durchgeführt .

Untersuchung der Mechanismen der onkolytischen Virustherapie

Um mehr über die Mechanismen zu erfahren, mit denen die Poliovirus-Therapie Tumorzellen angreift, haben die Duke-Forscher kürzlich Experimente an Krebszelllinien und an Mäusen durchgeführt.

Sie fanden heraus, dass mit PVS-RIPO infizierte Krebszellen Tumorantigene und anderes Material freisetzten, das Immunzellen, sogenannte dendritische Zellen, aktivierte und eine Immunantwort gegen die Krebszellen auslöste.

"Im Mausmodell haben wir gezeigt, dass ein Poliovirus eine T-Zell-Reaktion auslösen kann, die den Tumor erkennt", sagte Smita Nair, Ph.D., von der Duke University School of Medicine. Der Befund liefert weitere Unterstützung für das Testen des onkolytischen Virus in Kombination mit anderen Arten von Immuntherapien, einschließlich Checkpoint-Inhibitoren, fügte sie hinzu.

Das Duke-Team plant eine klinische Studie zum Testen von PVS-RIPO bei sechs Patienten mit dreifach negativem Brustkrebs. Zwei Wochen vor der Operation erhalten die Patienten Injektionen der Behandlung in ihre Tumore und werden daraufhin untersucht, ob das Poliovirus irgendwelche Veränderungen der Moleküle des Immunsystems oder des Tumors auslöst.

Zukünftige Forschungsfragen und Prioritäten für das Feld

Da onkolytische Viren in klinischen Studien getestet werden, werden Forscher versuchen herauszufinden, welche Patienten wahrscheinlich darauf ansprechen. "Wir brauchen Biomarker, um wirksame Kombinationstherapien zu entwickeln und Patienten auszuwählen, die am wahrscheinlichsten von bestimmten Kombinationen profitieren", sagte Dr. Nair.

Eine weitere Herausforderung für das Feld wird es sein, die Erkenntnisse aus den klinischen Melanomstudien zur Entwicklung von Therapien für Patienten mit anderen Arten von Tumoren zu nutzen, bemerkte Dr. Chesney.

Für die Forscher wird es auch wichtig sein zu verstehen, „wie viel Tumorinfektion und Tötung erforderlich sind, um Krebs zu behandeln“, sagte Dr. Gromeier. "Das sind kritische Fragen, die wir beantworten müssen, und wir arbeiten daran."

Onkolytische Viren können auch Erkenntnisse über die Immuntherapie liefern

Die Erforschung onkolytischer Viren kann Einblicke in die Anwendung aktueller Immuntherapien geben.

"Viren sind großartige Werkzeuge, um zu verstehen, wie die Antitumor-Immunantwort funktioniert", sagte Dr. Fueyo von MD Anderson. "Was wir aus Viren lernen, wird uns helfen, das Feld der Immuntherapie voranzubringen."

Die Entwicklung des Denkens über onkolytische Viren, seit Dr. Fueyo vor zwei Jahrzehnten seine Arbeit auf diesem Gebiet aufnahm, stellt eine wichtige Veränderung dar, die Auswirkungen auf die zukünftige Forschung hat.

"Früher dachten wir nur daran, Viren besser – leistungsfähiger – zu machen, um Tumorzellen abzutöten", sagte Dr. Fueyo. "Jetzt müssen wir Wege finden, wie Viren die Immunantwort stärken können."

Quelle: National Cancer Institute

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