Forscher schalten PTEN-Tumor-Suppressor-Protein in Krebszellen ein

Das PTEN-Protein unterdrückt auf unterschiedliche Weise die Entstehung und Ausbreitung von Tumoren.

Bildnachweis: Front Oncol Feb. 2015. doi: 10.3389 / fonc.2015.00024. CC BY 4.0.

Die meisten zielgerichteten Krebstherapien werden mit dem Ziel entwickelt, einen wachstumsfördernden Prozess auszuschalten, der Amok läuft. Insbesondere blockieren viele gezielte Medikamente, die heute zur Behandlung von Krebs eingesetzt werden, Proteine, die durch krebserregende Gene oder Onkogene produziert werden und das Wachstum von Krebszellen anregen.

Eine andere Klasse von Proteinen, die für die Krebsentstehung wichtig ist, ist jedoch schwieriger zu manipulieren: Tumor-Suppressor-Proteine. Wie der Name schon sagt, stoppen diese Proteine normalerweise das abnormale Zellwachstum. Diese Funktion können sie aber in Krebszellen verlieren. Wenn sie mit Medikamenten wieder „eingeschaltet“ werden könnten, würde ein solcher Ansatz eine andere Front in der Krebstherapie darstellen.

Forscher haben nun sowohl in menschlichen Krebszellen als auch in Mausmodellen eine Möglichkeit gefunden, eines der am häufigsten bei Krebs zum Schweigen gebrachten Tumorsuppressorproteine, PTEN , einzuschalten . Sie fanden auch eine natürliche Verbindung, die derzeit als Nahrungsergänzungsmittel verkauft wird und zumindest in Laborstudien den Ein-Schalter umlegen könnte.

"Dies ist die erste Studie, die einen Weg aufzeigt, über den wir PTEN pharmakologisch reaktivieren können", sagte Dr. med. Pier Paolo Pandolfi vom Beth Israel Deaconess Medical Center, dessen Labor die Forschung leitete.

„Die Tatsache, dass sie eine Taktik gefunden haben, um einen Tumorsuppressor zu reaktivieren, ist vielversprechend. Wir haben mit der Bekämpfung von Onkogenen bisher viel mehr Erfolg gehabt als mit der Reaktivierung von Tumorsuppressoren “, sagte Rihab Yassin, Ph.D., Leiter der Abteilung für Krebszellbiologie in der NCI- Abteilung für Krebsbiologie .

PTEN neu starten

Viele Krebsarten, einschließlich Brust- und Prostatakrebs, verlieren beim Wachstum häufig einen Teil ihrer PTEN-Funktion, erklärte Dr. Yassin. Infolgedessen können Proteine, die normalerweise durch PTEN (ein Signalweg ) in Schach gehalten werden, übermäßig aktiv werden und ein unkontrolliertes Zellwachstum fördern, sagte sie.

Forscher haben mehrere Signalwege für Zellen identifiziert, die das Verhalten von PTEN steuern. Dr. Pandolfi stellte jedoch fest, dass die bisher entdeckten Behandlungspfade keine vielversprechenden Behandlungsziele darstellen.

Auf der Suche nach einem besseren Ansatz zur Reaktivierung von PTEN in Krebszellen begannen der leitende Forscher der Studie, Dr. Yu-Ru Lee, und seine Kollegen im Pandolfi-Labor eine fünfjährige Suche nach anderen Proteinen, die mit PTEN interagieren. Zunächst durchsuchten sie Krebszellen nach Proteinen, die sich physikalisch an PTEN binden.

Das Team konzentrierte sich auf ein solches Protein, WWP1, von dem bereits bekannt war, dass es bei einigen Krebsarten im Überfluss produziert wird. In einer Reihe von Experimenten stellten Dr. Lee und seine Kollegen fest, dass WWP1 verhindert, dass sich PTEN-Moleküle paarweise verbinden und an die Oberfläche von Zellen gelangen. PTEN kann seine tumorsuppressiven Funktionen nur dann ausüben, wenn es sich in der Oberfläche von Zellen befindet.

Wichtig ist, dass das Team herausgefunden hat, dass WWP1 von einem bekannten Onkogen namens MYC kontrolliert wird. MYC selbst ist ein Schlüsselfaktor für Krebs, erklärte Dr. Yassin, aber es hat sich als schwierig erwiesen, sicher zu zielen.

„Obwohl MYC bei Deregulierung ein Onkogen ist, ist es [auch] für normale zelluläre Prozesse von entscheidender Bedeutung. Wenn Sie es also ausschalten oder ausschalten, beeinträchtigen Sie andere kritische Zellfunktionen, die zu unerwünschten Nebenwirkungen führen können “, sagte sie.

Um herauszufinden, ob WWP1 eine schwache Verbindung zwischen MYC und PTEN darstellt, haben die Forscher das Gen für WWP1 in Mäusen gelöscht, die genetisch anfällig für die Entwicklung von Prostatatumoren sind.

Sie fanden heraus, dass Mäuse ohne WWP1 weitaus weniger und kleinere Prostatatumoren hatten als Mäuse mit dem Gen. Bei der Analyse von Gewebeproben aus Mäusetumoren stellten sie fest, dass mit der WWP1-Deletion mehr PTEN auf die Zelloberfläche von Mäusetumoren gelangten. Im Gegensatz dazu gelangte weniger PTEN an die Oberfläche von Zellen in Tumoren von Mäusen mit normalem WWP1.

"Das Aufregendste … war, dass diese Mäuse, denen WWP1 fehlte, normal sind", sagte Dr. Lee. "WWP1 sieht aus wie ein sehr wichtiges Onkogen, aber es war nicht giftig, als es ausgeschaltet wurde", fügte er hinzu.

Ein sicherer Einschalter

Das Team suchte als nächstes nach Verbindungen, die möglicherweise WWP1 blockieren könnten. Sie verwendeten einen Computer, um 3D-Modelle der Struktur von WWP1 zu erstellen und fügten dann virtuell andere Moleküle hinzu, wie ein Schlüssel in ein Schloss passen könnte.

Die Analyse sagte voraus, dass eine Verbindung namens Indol-3-Carbinol (I3C) wahrscheinlich an WWP1 binden und eine Wechselwirkung mit PTEN verhindern kann. I3C ist natürlich in kleinen Mengen in einigen Gemüsen enthalten, einschließlich Brokkoli und Rosenkohl. Es ist auch frei verkäuflich als Nahrungsergänzungsmittel.

Als die Forscher humane Zellen, die zu viel WWP1 enthielten, mit I3C behandelten, sahen sie, dass sich PTEN an den Zelloberflächen ansammelte, was darauf hinwies, dass WWP1 blockiert wurde.

Dann testeten sie I3C in Mäusen, die so konstruiert waren, dass sie zu viel MYC produzierten . Mäuse, denen die Verbindung verabreicht wurde, entwickelten viel kleinere Tumore als diejenigen, die dies nicht taten. Bei den Dosen, die zur Erzeugung dieses tumorsuppressiven Effekts erforderlich waren, wurden mit I3C keine Nebenwirkungen beobachtet.

Auf dem Weg zu menschlichen Prüfungen

Die Forscher würden es begrüßen, wenn eine klinische Studie zu I3C gestartet würde, sagte Dr. Lee, obwohl sie anerkennen, dass dies Zeit und Planung erfordert.

„Es dauert Jahre, um das Wissen aus dem Labor in einen menschlichen Versuch umzusetzen“, stimmte Dr. Yassin zu. Selbst mit einem im Handel erhältlichen Nahrungsergänzungsmittel müsse beispielsweise die beste Dosis bestimmt werden, um Krebszellen zu befallen, während normale Zellen relativ unversehrt bleiben.

Während IC3 ein glücklicher Fund war und weiter getestet werden sollte, sagte Dr. Lee, ist es nicht unbedingt der einzige oder beste Kandidat für die WWP1-Hemmung. Derzeit prüfen er und seine Kollegen, ob andere Verbindungen, die entweder vorhanden sind oder erst noch im Labor entwickelt und hergestellt werden müssen, WWP1 wirksamer hemmen können.

Das Pandolfi-Labor prüft darüber hinaus, ob die gezielte Bekämpfung eines anderen Proteins, von dem bekannt ist, dass es die PTEN-Aktivität beeinflusst, nämlich PI3K , zusammen mit der Abschaltung von WWP1 möglicherweise noch wirksamer sein könnte.

Das Team befasst sich auch eingehender mit WWP1. „Wir wollen lernen: Welche Proteine interagieren mit WWP1? Welche helfen dabei? Können diese auch gezielt werden? Könnte dies das therapeutische Potenzial maximieren? “, Sagte Dr. Lee.

"Wir müssen hart daran arbeiten, mehr über WWP1 und seine physiologischen Funktionen zu verstehen", stimmte Dr. Pandolfi zu. "Es gibt noch viel zu tun."

Quelle: National Cancer Institute

Das könnte Dich auch interessieren …

Schreibe einen Kommentar

Deine E-Mail-Adresse wird nicht veröffentlicht. Erforderliche Felder sind mit * markiert.