Kliniken für seltene Krebserkrankungen des NCI: Patienten einbinden und Zusammenarbeit fördern


Becky Owens (links) und Sara Rothschild (rechts) am GIST Awareness Day im NIH Clinical Center.

Bildnachweis: The Life Raft Group

Mit Krebs jeglicher Art diagnostiziert zu werden, ist erschreckend. Ein Krebs, der so selten ist, dass nur wenige Hundert Menschen pro Jahr eine solche Diagnose erhalten, verstärkt das Gefühl radikaler Isolation.

Als Becky Owens 41 Jahre alt war, stellte sie fest, dass sie einen solchen Krebs hatte, den sogenannten Wildtyp- gastrointestinalen Stromatumor (GIST). Jede Art von GIST ist bereits ungewöhnlich. In den Vereinigten Staaten werden jedes Jahr nur etwa 5.000 Menschen diagnostiziert. Die meisten haben Tumoren mit einer von zwei Genmutationen , die mit vorhandenen Therapien erfolgreich bekämpft werden können.

Owens 'GIST trug keine dieser Mutationen und machte sie somit zu einer anderen Krankheit. Nur etwa 10% der Menschen, die an GIST leiden, fallen in diese Kategorie – viele von ihnen erhalten ihre Diagnose als Kinder – und stoßen sie direkt in die Zone der extrem seltenen Krankheiten.

"Du fühlst dich als der einzige auf der Welt, der sich diesem Problem stellt", erinnerte sich Owens, als er nach ihrer Diagnose dachte.

Die Forscher benannten ihren Typ von GIST schließlich als "Wildtyp", weil ihm die Mutationen fehlten, die bei den meisten anderen GISTs gefunden wurden. Im Laufe des letzten Jahrzehnts hat eine internationale Gruppe von Wissenschaftlern am NCI herausgefunden, dass Wildtyp-GIST eine eigene genetische Ursache hat. Die Lehren, die dieses Team gelernt hat, haben nicht nur die Art und Weise verändert, wie seltener Krebs behandelt wird, sondern sie haben auch zu anderen seltenen Tumoren in den USA und international zu ähnlichen Anstrengungen geführt.

Jeder an einem Ort bekommen

Wenn es einen Vorteil für Wildtyp-GIST gibt, wächst er normalerweise langsam und breitet sich selten auf andere Teile des Körpers aus. Dies kann jedoch letztendlich zu Schmerzen, Verstopfungen im Magen oder Darm, Blutungen, Anämie und anderen Problemen führen. Eine Operation zur Behandlung bestand darin, den gesamten Magen herauszunehmen, was die Lebensqualität einer Person stark beeinträchtigen kann.

Das Fehlen guter Behandlungsmöglichkeiten für Wildtyp-GIST veranlasste die Menschen in der GIST-Forschungsgemeinschaft zu der Entscheidung, "dass wir diesen Patienten helfen müssen, die keine wirksamen Behandlungen haben", sagte Sara Rothschild, eine Patientenanwältin der Life Raft Group und Advocacy-Gruppe für Patienten mit GIST.

Forscher in der Pädiatrischen Onkologie-Abteilung (POB) des NCI, angeführt von Dr. Lee Helman, dann vom NCI- Zentrum für Krebsforschung (CCR) und jetzt im Kinderkrankenhaus in Los Angeles, und Alberto Pappo, MD, vom St. Jude Children's Research Hospital. Zusammen mit Norman Scherzer von der Life Raft Group wurde klar, dass jeder Kliniker nie genug Patienten mit Wildtyp-GIST sehen würde, um die zum Verständnis der Krankheit erforderlichen Daten zu sammeln. Sie müssten zusammenarbeiten und Ärzte und Patienten an einem Ort finden.

Im Jahr 2008 hielten sie die erste NIH-Klinik für Pädiatrie und Wildtyp-GIST im NIH- Klinikum in Bethesda, MD ab. Die Klinik brachte etwa ein Dutzend pädiatrische Patienten und eine Vielzahl von Spezialisten zusammen, die solche Patienten behandeln. Zu diesen Spezialisten – sowohl vom NCI als auch außerhalb – gehörten Chirurgen, Onkologen, Hormonspezialisten, Pathologen, Bildgebungsexperten, Berater und vieles mehr, sagte Fernanda Arnaldez, Geschäftsführer von CCR, der derzeit die Klinik leitet.

Owens, jetzt 59, wurde 2009 als Anwalt bei GIST Support International zu der Klinik eingeladen. Die GIST-Kliniken wurden zunächst alle sechs Monate abgehalten, im Jahr 2014 jedoch einmal pro Jahr verschoben. Einige Jahre nach dem Start der Klinik konnten Erwachsene mit Wildtyp-GIST teilnehmen, und Owens war seitdem zweimal als Patientin anwesend. Insgesamt haben seit der Gründung der Klinik mehr als 160 Patienten teilgenommen, sagte Rothschild.

Neben der Beratung und fachkundigen Beratung von Ärzten und Forschern erhalten die Patienten die Gelegenheit, sich zu treffen und ihre Erfahrungen zu diskutieren.

"Wenn Sie seltenen Krebs haben, ist es sehr wichtig, sich in derselben Situation mit anderen Menschen in Verbindung setzen zu können", sagte Owens.

Bryce (rotes Hemd) und seine Familie in der NIH Pediatric and Wildtype GIST-Klinik, wo sie Experten mit Krebs treffen.

Bildnachweis: National Cancer Institute

Punkte verbinden und Behandlungen ändern

Teilnehmer der GIST-Klinik spenden auch Gewebeproben aus ihren Tumoren. In den frühen Tagen der Klinik haben sich diese Proben schnell bezahlt gemacht. In nur drei Jahren verwendeten Forscher der Klinik diese Gewebeproben, um die genetische Ursache von GIST bei den meisten dieser Wildtyppatienten herauszufinden: Mutationen in einer Gruppe von Genen, die als SDH bezeichnet werden .

Diese SDH- Mutationen sind in der Regel Keimbahnmutationen – das heißt, sie werden vererbt und können in jeder Zelle des Körpers gefunden werden. Die Forscher stellten fest, dass erbliche SDH- Mutationen das Risiko für andere seltene Krebsarten wie Nierenkrebs und neuroendokrine Tumore wie Phäochromozytom oder Paragangliom bringen können .

Diese Entdeckung war für viele Patienten wie Owens ein Glühbirnenmoment, der vor drei Jahren herausfand, dass sie eine SDH- Mutation trug. Ihre Mutter hatte an einer Krankheit gelitten – und starb schließlich daran -, die Ärzte in den 1960er Jahren nicht identifizieren konnten. Ihre Symptome stimmten mit denen überein, von denen bekannt ist, dass sie durch neuroendokrine Tumore verursacht werden.

"Erst als ich diagnostiziert wurde und sie die SDH- Keimbahnmutation identifizierten und … begann, die neuroendokrine Komponente zu verbinden, wurde alles sehr klar, dass die Krankheit meiner und meiner Mutter wahrscheinlich miteinander verbunden sind", sagte Owens.

Die GIST-Klinik bietet jetzt allen Patienten sowie interessierten Familienmitgliedern genetische Tests auf SDH- Mutationen an.

Klinische Forscher stellten fest, dass andere Arten von Modifikationen im Zusammenhang mit den SDH- Genen, sogenannte epigenetische Veränderungen, ebenfalls zu GIST führen können. Diese Entdeckung führte zu einer laufenden klinischen Studie am NIH, bei der ein Medikament namens Guadecitabin getestet wurde, das auf eine Art epigenetischer Modifikation abzielt.

Gegenwärtig haben sich keine gezielten Therapien oder Chemotherapien bei Patienten mit Wildtyp-GIST als wirksam erwiesen. Mit der Feststellung eines genetisch Verantwortlichen arbeiten die Forscher nun daran, Zelllinien und Tiermodelle für GIST mit SDH- Mutationen zu erstellen, mit denen neue Medikamente getestet werden könnten, sagte Dr. Karlyne M. Reilly, der die Rare Tumors Initiative leitet CCR.

Informationen aus der Klinik haben die Chirurgie auch für Patienten stark verändert, sagte Dr. Arnaldez. Die teilnehmenden Ärzte sahen, dass die Operation für viele Menschen sicher jahrelang verzögert oder sogar ganz vermieden werden konnte. Und wenn eine Operation erforderlich war, könnte sie weniger aggressiv sein als in der Vergangenheit , indem weniger Magen oder Darm entfernt wurden , was jungen Patienten viele schwere Nebenwirkungen erspart.

Das Modell erweitern

Im Laufe der Jahre hat die Klinik Wege gefunden, die Anzahl der Patienten, die teilnehmen können, zu erhöhen. Da die Klinik jetzt nur einmal im Jahr stattfindet, bieten einige ihrer Spezialisten Ferngespräche zwischen den Teilnehmern an, wobei die virtuellen Tumorboards der Life Raft Group unterstützt werden, sagte Rothschild. Und die neue naturgeschichtliche Studie zu seltenen soliden Tumoren des NIH-Klinikzentrums ermöglicht Menschen, die nicht in die Klinik fahren können, um Proben ihres Tumorgewebes zu sich zu schicken, um einen Beitrag zur Forschung zu leisten.

Die Bemühungen haben sich auch auf andere Länder ausgeweitet. Die Mutter eines Patienten aus dem Vereinigten Königreich, der zur NIH-Klinik gereist war, hat seither eine Partnerin namens PAWS-GIST in Großbritannien gegründet. Die Life Raft-Gruppe hat kürzlich das GIST-Konsortium Pediatric & SDH-Deficient als Plattform für internationale Zusammenarbeit ins Leben gerufen.

In weniger als zwei Jahrzehnten hat sich der Wildtyp-GIST von einer fast unbekannten Krankheit zu einem Modell für die Tumorforschung entwickelt, sagte Dr. Arnaldez. Vor kurzem erhielt sie einen Anruf von einem Onkologen in Kalifornien, der den Verdacht hatte, dass ein Patient an dieser Krankheit erkrankt sein könnte.

"Ich habe ihn gefragt, wie er mich gefunden hat, und er hat gesagt, dass" wenn ich "Wildtyp-GIST" gegoogelt habe, "Ihre Klinik ist das, was aufkam", sagte sie.

Die Erfolge der GIST-Klinik haben NCI ermutigt, das Modell auf andere seltene Tumortypen auszuweiten.

"Durch die Durchführung der GIST-Klinik wurde ein umfangreiches Wissen gewonnen. Daher konnten wir dieses Modell unter anderem auf andere seltene Tumore anwenden, die äußerst schwer zu untersuchen sind", sagte POB-Chef Brigitte Widemann, MD

Im Oktober 2018 hielten Dr. Widemann, Dr. John Glod von CCR und andere NCI-Forscher die erste Klinik für Schilddrüsenkrebs . Wie bei GIST reagieren die meisten medullären Tumoren auf bestehende Behandlungen und kommen selten zurück. Die neue Klinik untersucht medulläre Tumore, die auf Standardbehandlungen überhaupt nicht ansprechen oder wiederkehren. Wie Wildtyp-GIST können diese Tumoren einen noch selteneren Krebssubtyp darstellen, der noch identifiziert werden muss.

Und im April werden Dr. Widemann und ihr Team die erste Klinik für pädiatrisches Chordom , eine seltene Art von Knochenkrebs, eröffnen. Ein genetischer Treiber des Chordoms bei Erwachsenen wurde identifiziert, aber was die Krankheit bei Kindern verursacht, ist nicht gut verstanden, erklärte Dr. Reilly.

Die neue Klinik wird eine Zusammenarbeit mit der Abteilung für Krebsepidemiologie und Genetik (DCEG) des NCI beinhalten, um nach genetischen Risikofaktoren für die Krankheit bei Kindern zu suchen.

Ein breites Spektrum an Patienten gewinnen

Die neuen Kliniken sind die ersten Bemühungen des Netzwerks My Pediatric, Adolescent und Adult Rare Tumors (MyPART), das von Cancer Moonshot℠ finanziert wird. MyPART ist Teil des Moonshot- Netzwerks für Patienten mit seltenen Tumoren.

Eine weitere Komponente dieses Netzwerks ist ein Projekt mit dem Namen NCI Comprehensive Oncology Network zur Bewertung seltener ZNS-Tumoren ( NCI-CONNECT) . Diese neuen Bemühungen wurden von NCI-Forschern mit dem Collaborative Ependymoma Research Network inspiriert, das ein Modell für ein Kooperationsprogramm zur Untersuchung seltener Krebserkrankungen des Zentralnervensystems bot, erklärte Mark Gilbert, MD, Chef der Neuro-Onkologie-Abteilung des NIH.

Während MyPART sich weiterhin hauptsächlich auf Kinder und Jugendliche konzentrieren wird, untersucht NCI-CONNECT 12 seltene Krebserkrankungen des zentralen Nervensystems bei Erwachsenen. Einige dieser 12 Tumortypen werden jedes Jahr bei einigen Tausend Menschen diagnostiziert. Andere sind so selten, dass nur ein paar Dutzend davon berichtet wurden, erklärte Dr. Terri Armstrong von CCR, Co-Lead-Ermittler von NCI-CONNECT .

Die Patienten kommen persönlich in die NCI-CONNECT- Klinik und können dann entweder mit dem NCI-Team weiterbehandeln oder sich von zu Hause aus koordinieren lassen. Aufgrund dieser Tumoren sind die NCI-CONNECT- Kliniken notwendigerweise anders strukturiert als die GIST-Klinik, erklärte Dr. Armstrong.

"Die meisten dieser Leute, wenn sie neu diagnostiziert werden oder wenn ihre Tumoren wiederkehren, müssen sie wirklich schnell mit der Behandlung beginnen", sagte sie. "Sie können nicht 6 bis 12 Monate warten, um einen Spezialisten aufzusuchen."

Aufgrund dieser Dringlichkeit finden die NCI-CONNECT- Kliniken wöchentlich statt. Trotzdem versucht das Team, Menschen mit den gleichen Tumortypen an den gleichen Tagen zu betreuen, wenn dies möglich ist.

"Die Möglichkeit zu haben, ihre Geschichte [mit ihrem Krebs] mit anderen Menschen zu teilen, ist etwas, worüber sie reden und es wirklich mögen, wenn wir sie um Feedback bitten", sagte Dr. Marta Penas-Prado, die leitende Ärztin der Kliniken.

Wie in der GIST-Klinik erhalten die Teilnehmer von NCI-CONNECT zusätzlich zu den Behandlungsempfehlungen auch Wellness-Ressourcen und genetische Beratung. Sie spenden auch Gewebe für die Erforschung ihrer Krebsarten. Das Forschungsteam hat diese Proben bereits verwendet, um einen Test zu verfeinern, der die Diagnose von mehr als 10% der an die Neuro-Onkologie-Abteilung verwiesenen Personen geändert hat. Das Team arbeitet auch mit DCEG-Forschern zusammen, um genetische und ökologische Risikofaktoren für diese seltenen Tumore zu finden.

Das NCI-CONNECT- Team hofft, dass die Informationen, die durch die Untersuchung von Patientenproben erhalten wurden, ihnen helfen werden, klinische Studien zu entwerfen, um Therapien zu testen, die auf die spezifischen genetischen Treiber dieser seltenen Tumore zugeschnitten sind, erklärte Dr. Penas-Prado.

Diese Versuche werden zunächst am NCI durchgeführt. Wenn sich eine Therapie als sicher erwiesen hat, kann eine bestimmte Studie landesweit durch das Brain Tumor Trials Collaborative , ein Netzwerk mit 34 Zentren für klinische Studien, ausgerollt werden, wodurch die Teilnehmer in der Nähe ihrer Wohnung behandelt werden können.

"Es ist wirklich inspirierend zu sehen, wie viel Sie mit Menschen – Patienten, Befürwortern, Pflegeanbietern, Forschern – aus sehr unterschiedlichen Hintergründen zusammenbringen können", sagte Dr. Arnaldez. "Und in der Lage zu sein, all diese Entdeckungen zu versorgen … für Bevölkerungen, die sie wirklich brauchen, ist großartig."

Quelle: National Cancer Institute

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