Kann ein Antibiotikum Krebs behandeln, der gegen PARP-Inhibitoren resistent wird?

Zum zweiten Mal testen Forscher ein in den 1950er Jahren entdecktes Antibiotikum als potenzielle Krebsbehandlung.

Der erste Versuch, das Medikament Novobiocin bei Krebspatienten zu untersuchen, war eine kleine klinische Studie, die vor 30 Jahren durchgeführt wurde . Eine junge Frau mit fortgeschrittenem Brustkrebs sprach auf das Medikament an und überlebte 2 Jahre, aber die meisten anderen Teilnehmer der Studie profitierten nicht.

Drei Jahrzehnte später haben Forscher des Dana-Farber Cancer Institute Novobiocin „wiederentdeckt“. Sie fanden es, als sie Tausende von Verbindungen gegen Krebszellen testeten, die gegen Medikamente, die als PARP- Hemmer bekannt waren, resistent geworden waren. Diese Medikamente werden verwendet, um Patienten mit verschiedenen Krebsarten zu behandeln, einschließlich Eierstock-, Brust- und Prostatakrebs.

„Und siehe da, Novobiocin war einer der Top-Hits in unserem Drogenscreening“, sagte Alan D'Andrea, MD, der das Zentrum für DNA-Schäden und -Reparatur bei Dana-Farber leitet. Obwohl Novobiocin nicht mehr zur Behandlung von bakteriellen Infektionen beim Menschen eingesetzt wird, wird das Medikament immer noch für die Veterinärmedizin hergestellt und verbleibt in Medikamentenbibliotheken für die Forschung.

Novobiocin blockiert die Aktivität eines Proteins namens DNA-Polymerase Theta (Polθ oder POLQ), das hilft, DNA zu reparieren, die beim Wachstum und der Teilung von Zellen beschädigt wurde. Krebszellen, die ihre beschädigte DNA nicht reparieren können, sterben ab.

Polθ und das von PARP-Inhibitoren angegriffene Protein sind beide an einer „Backup“-Form der DNA-Reparatur beteiligt. Diese Backup-Pfade werden besonders wichtig, wenn ein Reparaturprozess, der als homologe Rekombination bekannt ist, nicht mehr funktioniert, wie es bei einigen Zellen mit Mutationen in den BRCA1- oder BRCA2- Genen der Fall ist.

In einer neuen Studie fanden Dr. D'Andrea und seine Kollegen heraus, dass Novobiocin Krebszellen mit Mängeln in der homologen Rekombinationsreparatur abtötete . Das Medikament schrumpfte auch Tumore in Mausmodellen von triple-negativem Brustkrebs , die Mutationen in DNA-Reparaturgenen aufwiesen. Ihre Ergebnisse berichteten die Forscher am 17. Juni in Nature Cancer.

„Am wichtigsten ist, dass wir festgestellt haben, dass Novobiocin Tumore abtötet, die gegen einen PARP-Inhibitor resistent geworden sind“, sagte Dr. D'Andrea. „Novobiocin war in Kombination mit einem PARP-Inhibitor noch wirksamer.“

Basierend auf diesen Ergebnissen entwickelt sein Team NCI-unterstützte klinische Studien, um die Fähigkeit des Medikaments zur Behandlung von Krebserkrankungen zu testen, die gegen PARP-Inhibitoren resistent geworden sind.

Das Dana-Farber-Team ist nicht allein mit der Feststellung, dass ein Polθ-Hemmer eine krebshemmende Wirkung haben könnte. Wissenschaftler des Institute for Cancer Research in London und ihre Kollegen haben berichtet, dass ein Polθ-Hemmer namens ART558 auch Krebszellen und Tumore abtöten kann, die gegen PARP-Hemmer resistent geworden sind .

Die Verwendung eines Polθ-Inhibitors in Kombination mit einem PARP-Inhibitor bei Patienten mit Krebserkrankungen, die Mutationen in BRCA- Genen aufweisen, könnte das Auftreten von Resistenzen in erster Linie verhindern, berichtete die letztgenannte Forschergruppe am 17. Juni in Nature Communications.

Das Unternehmen, das das Medikament entwickelt hat, Artios, kündigte an, das Medikament in klinischen Studien zu testen.

Versuchen, ein drängendes klinisches Problem zu lösen

PARP-Hemmer, einschließlich Olaparib (Lynparza) und Talazoparib (Talzenna) , blockieren ein Enzym namens Poly (ADP-Ribose) Polymerase oder PARP, das hilft, beschädigte DNA zu reparieren. Die Medikamente werden zur Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt, die Veränderungen in den DNA-Reparaturgenen aufweisen, nämlich BRCA1 oder BRCA2 .

Zellen mit BRCA- Mutationen sind gezwungen, sich auf einen alternativen DNA-Reparaturprozess zu verlassen, der PARP beinhaltet. Dadurch reagieren diese Zellen besonders empfindlich auf PARP-Inhibitoren und sterben ab. Dies wird als synthetische Letalität bezeichnet .

BRCA- Genveränderungen treten am häufigsten bei Eierstock-, Brust-, Bauchspeicheldrüsen- und Prostatakrebs auf. PARP-Inhibitoren sind eine tragende Säule bei der Behandlung von Brustkrebs mit BRCA- Mutationen , und die Medikamente wurden vor kurzem für die Behandlung von Prostatakrebs mit diesen Mutationen zugelassen .

Krebserkrankungen finden jedoch schließlich Wege, den Verlust von PARP zu umgehen. „Fast alle Frauen mit Eierstockkrebs, die mit PARP-Hemmern behandelt werden, werden einen Rückfall erleiden“, sagte Dr. D'Andrea. „Wenn der Tumor nachwächst, ist er resistent gegen PARP-Inhibitoren, und zu diesem Zeitpunkt gibt es keine Behandlungen – es ist ein schreckliches klinisches Problem.“

Im Jahr 2015 berichtete das Team von Dr. D'Andrea, dass Tumore, denen die Reparatur durch homologe Rekombination fehlt, für ihr Wachstum und ihr Überleben übermäßig von POLθ abhängig werden.

Die neue Studie zu Novobiocin legt nahe, dass die synthetische Letalität aus der Hemmung von Polθ in Krebszellen resultieren kann, die Defekte in der homologen Rekombinationsreparatur aufweisen. Die Forscher warnten, dass Novobiocin „einige, aber nicht alle Mechanismen der PARP-Resistenz überwinden kann“.

In einem Leitartikel in Nature Cancer schrieb Thomas Helleday, Ph.D., vom Karolinska Institute, dass Novobiocin im Labor „beeindruckende Anti-Krebs-Aktivität“ zeigte und „noch besser war, wenn es in Kombination mit einem PARP-Hemmer verwendet wurde“.

Dr. Helleday stellte fest, dass ART558 und Novobiocin Polθ durch unterschiedliche Mechanismen hemmen, die Ergebnisse jedoch ähnlich waren. Im Labor tötete ART558 Krebszellen und schrumpfte Tumore bei Ratten, fanden die Forscher heraus.

Sowohl Novobiocin als auch ART558 „stellen leistungsstarke Werkzeuge dar, die die Relevanz der Bekämpfung von Polθ bei Krebs demonstrieren“, schrieb Dr. Helleday. Es bleibt abzuwarten, ob diese Medikamente Krebspatienten zugute kommen, fügte er hinzu, aber die Strategie, Polθ bei Tumoren mit Defekten in der homologen Rekombination zu hemmen, erscheint „vielversprechend“.

Eine klinische Studie im Rahmen des NExT-Programms von NCI

In den letzten Monaten hat Dr. D'Andrea mit Geoffrey Shapiro, MD, Ph.D., von Dana-Farber und Percy Ivy, MD, von der NCI-Abteilung für Krebsbehandlung und -diagnose zusammengearbeitet, um klinische Studien mit Novobiocin durch das NCI zu entwickeln Programm für experimentelle Therapeutika (NExT) .

NExT stellt Ressourcen zur Verfügung, um vielversprechende Behandlungen zu entwickeln, die ungedeckten Bedarf in der Krebsbehandlung decken und vom privaten Sektor möglicherweise nicht angemessen unterstützt werden. Als Teil dieser allgemeinen Unterstützung stellt das Entwicklungstherapieprogramm von NCI sicher, dass den Studienteilnehmern Kapseln mit den entsprechenden Dosen von Novobiocin (das Medikament wird oral verabreicht) zur Verfügung stehen.

In der Studie wird Novobiocin sowohl allein als auch in Kombination mit einem PARP-Inhibitor bei Patienten getestet, deren Tumore eine Resistenz gegen die PARP-Hemmung entwickelt haben, so Dr. D'Andrea. Die Studie wird hauptsächlich Patienten mit Eierstock- oder Brustkrebs einschließen und könnte noch in diesem Jahr mit der Aufnahme von Patienten beginnen.

„Wir alle wollen besser verstehen, wie man Patienten, deren Krebserkrankungen eine Resistenz gegen PARP-Hemmer entwickeln, effektiv behandelt“, sagte Dr. Ivy. „Aufgrund der hervorragenden präklinischen Daten bin ich vorsichtig optimistisch, was Novobiocin angeht, aber wir müssen die Studie durchführen.“

Die klinische Studie könnte den Forschern helfen, die Auswirkungen der Hemmung von Polθ auf mehrere DNA-Reparaturwege zu verstehen. "Wir wollen wissen, ob Novobiocin eine Krebszelle über ihre Fähigkeit hinaustreibt, den Verlust von DNA-Reparaturwegen zu kompensieren, was zu ihrem Tod führt", sagte Dr. Ivy.

Wie Wissenschaft passiert: Das Erbe eines Patienten

Eine der Herausforderungen in der Forschung, sagte Dr. D'Andrea, bestand darin, Patienten mit Krebs zu identifizieren, die wahrscheinlich auf Novobiocin ansprechen. „Die Identifizierung potenzieller Ansprecher auf jede Krebstherapie ist eine Herausforderung, und bis jetzt wussten wir nicht, wem wir Novobiocin verabreichen sollen“, fügte er hinzu.

Ihre Bemühungen erhielten einen großen Schub durch den ersten Versuch, das Medikament für Krebspatienten wiederzuverwenden. "Als wir über diese Forschung lasen, dachten wir, dass wir etwas auf der Spur haben könnten, und haben unsere eigene Studie zu Novobiocin vorangetrieben", sagte Dr. D'Andrea.

Die Forscher waren am meisten fasziniert von der Frau mit fortgeschrittenem Brustkrebs in der Studie, die auf das Medikament ansprach, nachdem andere Behandlungsmöglichkeiten ausgegangen waren. Zu dieser Zeit war es außergewöhnlich, mit Metastasen 2 Jahre zu überleben.

"Obwohl es keine Möglichkeit gab, es mit Sicherheit zu wissen, vermuteten wir, dass dieser Patient eine BRCA- Mutation hatte", sagte Joseph Paul Eder, MD, der 1991 die klinische Studie mit Novobiocin leitete. "Sie hatte die richtige Familienanamnese und den richtigen Familienhintergrund für eine BRCA- Mutation."

Zu diesem Zeitpunkt waren die BRCA- Gene noch nicht entdeckt worden, aber die außergewöhnliche Reaktion der Frau deutete darauf hin, dass das Medikament bei der Behandlung bestimmter Krebsarten helfen könnte.

Jetzt am Yale Cancer Center schreibt Dr. Eder Dr. D'Andrea und anderen zu, dass sie das Ziel von Novobiocin identifiziert und das Potenzial des Medikaments als Krebstherapie demonstriert haben. Aber der „zufällige Befund“ der außergewöhnlichen Reaktion seines Patienten vor 30 Jahren mag in der aktuellen Forschung eine kleine Rolle gespielt haben, bemerkte er.

„Wir hoffen immer, dass die Bereitschaft eines Patienten zur Teilnahme an einer klinischen Studie nicht umsonst ist“, so Dr. Eder. „Hier haben wir ein Beispiel dafür, wie Menschen, die sich freiwillig für eine klinische Studie gemeldet haben und an Krebs gestorben sind, uns Jahrzehnte später einen Schritt näher bringen können, um anderen mit dieser gefürchteten Krankheit zu helfen.“

Ein anderer Autor der Studie von 1991, Lowell E. Schnipper, MD, von der Harvard Medical School, stimmte zu.

„Es ist auffallend, dass ein Samen, wenn Sie ihn pflanzen, drei Jahrzehnte später keimen und eine Form annehmen kann, von der Sie keine Ahnung hatten“, sagte Dr. Schnipper. "So funktioniert Wissenschaft."

Quelle: National Cancer Institute