Muster von DNA-Schäden verbindet Darmkrebs und Ernährung mit hohem Anteil an rotem Fleisch

Forscher haben ein konsistentes Muster von DNA-Schäden in den kolorektalen Tumoren von Menschen identifiziert, die häufig rotes und verarbeitetes Fleisch konsumieren.

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Zahlreiche Studien haben eine Ernährung mit viel rotem und verarbeitetem Fleisch mit Darmkrebs in Verbindung gebracht, aber es war unklar, wie der Verzehr von Cheeseburger, Hot Dogs und Lammkoteletts die Entwicklung dieser Krankheit fördern könnte.

Neue Erkenntnisse könnten bald verfügbar sein. Ein Forscherteam hat ein konsistentes Muster von DNA-Schäden in den kolorektalen Tumoren von Menschen identifiziert, die häufig rotes und verarbeitetes Fleisch konsumieren.

Diese DNA- Schadensmuster, die Forscher „Mutationssignaturen“ nennen, ähneln den Fingerabdrücken eines Tatorts, die ein Krimineller hinterlassen hat. Forscher können diese Muster untersuchen, um die Ursprünge der Mutationen zu verfolgen, die zur Bildung eines Tumors führten.

Die Entdeckung einer alkylierenden Mutationssignatur, die mit dem Verzehr von rotem und verarbeitetem Fleisch verbunden ist, hat „weiteren Einfluss“ auf die Ernährung bei der Entwicklung von Dickdarmkrebs, sagte Marios Giannakis, MD, Ph.D., vom Dana-Farber Cancer Institute und der Harvard Medical School , der die Studie mitleitete, veröffentlichte sie am 17. Juni in Cancer Discovery .

Um zu ihren Ergebnissen zu gelangen, analysierten Dr. Giannakis und seine Kollegen die Tumor-DNA von Hunderten von Menschen mit Darmkrebs, die detaillierte Informationen über ihre Ernährung in den Jahren vor der Diagnose der Krankheit geliefert hatten.

Zu verstehen, wie rotes und verarbeitetes Fleisch genetische Schäden verursachen kann, die zu Darmkrebs führen können, könnte es ermöglichen, Darmkrebs zu verhindern, ihn frühzeitig zu erkennen und mit gezielten Therapien zu behandeln, bemerkte Dr. Giannakis. Ein möglicher Ansatz zur Prävention könnte beispielsweise darin bestehen, Personen zu identifizieren, die für die Anhäufung von Alkylierungsschäden prädisponiert sind, und sie zu ermutigen, ihren Verzehr von rotem Fleisch zu begrenzen, sagte er.

„Dies ist eine wirklich kluge Studie“, sagte Kurt Straif, MD, Ph.D., der das Monographieprogramm der Internationalen Agentur für Krebsforschung (IARC) leitete, das die Karzinogenität des Fleischkonsums im Jahr 2015 bewertete weiteres Licht“ zum Zusammenhang zwischen rotem und verarbeitetem Fleisch und Darmkrebs, fuhr Dr. Straif fort, der nicht an der Studie beteiligt war.

"Es macht die Beweise noch stärker."

Beweishalterungen

Seit Jahren gibt es Hinweise darauf, dass rotes und verarbeitetes Fleisch an der Entstehung von Darmkrebs beteiligt ist. Im Jahr 2015 stufte die IARC auf der Grundlage von Daten aus 800 Studien verarbeitetes Fleisch als krebserregend für den Menschen (Gruppe 1) ein, was bedeutet, dass genügend Beweise für den Schluss vorliegen, dass es beim Menschen Krebs verursachen kann. Die Beweise für rotes Fleisch waren weniger eindeutig, daher stufte die IARC es als wahrscheinlich krebserregend ein (Gruppe 2A).

Forscher versuchen immer noch herauszufinden, wie rotes und verarbeitetes Fleisch Krebs verursachen könnte. Einige Studien haben gezeigt, dass Konservierungsstoffe wie Nitrate und Nitrite, die verarbeitetem Fleisch zugesetzt werden, Verbindungen produzieren können, die die DNA schädigen. Andere Studien haben untersucht, wie Chemikalien, die gebildet werden, wenn rotes Fleisch bei hohen Temperaturen gekocht wird, wie beim Grillen, die Anhäufung von Mutationen verursachen, die zu Krebs führen.

Die Verwendung von DNA-Analysen zur Identifizierung von Mutationssignaturen kann Wissenschaftlern helfen, den Ursprung des DNA-Schadens zu identifizieren, der das Wachstum eines bestimmten Tumors ausgelöst hat. Mutationssignaturen sind unterschiedliche Muster von DNA-Schäden, die unterschiedliche Mutationsprozesse widerspiegeln. Einige Mutationssignaturen entstehen durch Prozesse, die im Körper ablaufen, wie DNA-Reparatur oder oxidativer Stress , während andere auf Umweltbelastungen wie UV-Licht oder Tabakrauch hinweisen.

Alkylierende Signaturen sind eine Art von Mutationssignatur, die entstehen, wenn genetisches Material durch Chemikalien beschädigt wird, die Läsionen in der DNA bilden, ein Prozess, der als Alkylierung bekannt ist. Wenn durch Alkylierung entstandene Läsionen nicht richtig repariert werden, kann ein spezifisches Muster von Mutationsschäden entstehen.

Die Analyse von Mutationssignaturen wird zunehmend verwendet, um Assoziationen aus epidemiologischen Studien zu verstehen. Wissenschaftler haben beispielsweise spezifische Mutationssignaturen identifiziert, die mit der Exposition gegenüber Tabakrauch verbunden sind.

„Für Lungenkrebs haben wir dieses mechanistische Verständnis vor vielleicht 10 oder 20 Jahren entwickelt“, sagte Paul Spellman, Ph.D., Professor für molekulare und medizinische Genetik an der Oregon Health & Science University, der die genomischen Ursprünge von Krebs untersucht, aber nicht war an der neuen Studie beteiligt. "Wir kommen jetzt bei rotem Fleisch und verarbeitetem Fleisch und Darmkrebs ans Ziel."

Auf der Suche nach genomischen Hinweisen

In dieser neuen Studie führten Dr. Giannakis und seine Kollegen eine Sequenzierung des gesamten Exoms an Proben von Normal- und Tumorgewebe von 900 Menschen durch, bei denen Darmkrebs diagnostiziert wurde, während sie an einer von drei großen, lang laufenden epidemiologischen Studien teilnahmen: der Nurses' Health Studien I und II und die Folgestudie Gesundheitsberufe. Im Rahmen der Studien informierten die Teilnehmer ausführlich über ihre Ernährung und ihren allgemeinen Lebensstil.

Die Forscher identifizierten mehrere Mutationssignaturen im Tumorgewebe, darunter eine alkylierende Signatur, die mit dem Verzehr von rotem Fleisch in Verbindung gebracht wurde. Menschen in den oberen 10 % des Verzehrs von rotem Fleisch – das heißt diejenigen, die durchschnittlich mehr als 150 Gramm oder ungefähr zwei Portionen verarbeitetes oder unverarbeitetes rotes Fleisch pro Tag konsumierten – hatten die höchsten Werte der alkylierenden Signatur.

Diese alkylierende Signatur wurde nicht mit einer Ernährung mit viel Huhn oder Fisch in Verbindung gebracht. Es war auch nicht mit anderen Lebensstilfaktoren wie Rauchen, hohem Body-Mass-Index oder hohem Alkoholkonsum verbunden.

Darüber hinaus wies normales und krebsartiges Gewebe in der endgültigen Länge des Dickdarms, dem sogenannten distalen Dickdarm , viel mehr alkylierende DNA-Schäden auf als Gewebe in anderen Teilen des Dickdarms. Die meisten kolorektalen Karzinome entwickeln sich im distalen Dickdarm.

Die Forscher fanden auch heraus, dass Menschen, deren Tumore die höchsten Werte der alkylierenden Signatur aufwiesen – die im oberen Viertel der Gruppe – häufiger an Darmkrebs starben als Menschen, deren Tumore niedrigere Werte der Signatur aufwiesen.

Die alkylierenden Signaturen wurden oft zusammen mit Mutationen in zwei Genen beobachtet, die stark mit Krebs in Verbindung gebracht wurden: KRAS und PIK3CA . Kolorektale Tumoren mit Mutationen in einem dieser Gene hatten höhere Werte der alkylierenden Signatur als Tumore ohne diese Mutationen, berichteten die Forscher.

„Ein möglicher Zusammenhang könnte sein, dass Sie bei hohem Verzehr von rotem Fleisch diesen alkylierenden Schaden erleiden und dieser alkylierende Schaden [verursacht Mutationen in] den KRAS- Genen. Und wir wissen, dass KRAS- Mutationen das Krebswachstum fördern“, sagte Dr. Giannakis. „Das bedeutet nicht, dass Sie bei diesem Schaden mit Sicherheit Darmkrebs bekommen. Aber es wirft die Frage auf: Wann wird dieser Schaden eingeführt? Es könnte Möglichkeiten geben, frühzeitig einzugreifen.“

Zur Behandlung und Vorbeugung

Normales kolorektales Gewebe enthielt auch alkylierende Signaturen, fanden die Forscher. Das könnte darauf hindeuten, dass DNA-Schäden lange vor der Entstehung des Krebses beginnen, schrieben sie. Ein Hinweis auf den Zeitpunkt, wann sich der DNA-Schaden bis zu einem Punkt ohne Wiederkehr anhäuft, könnte im MGMT- Gen liegen, das an der Reparatur von DNA-Schäden beteiligt ist.

Dr. Spellman erklärte, dass die alkylierende Signatur nach der Inaktivierung des MGMT- Gens häufiger zu sehen war.

„Es kann Umweltbelastungen oder genetische Veranlagungen geben, die zu einer erhöhten Inaktivierungsrate führen“, sagte er. "Was es impliziert, ist, dass es Ihnen wahrscheinlich gut geht, bis Sie diesen MGMT- Defekt bekommen, und wenn Sie das tun, ist rotes Fleisch wirklich gefährlich."

Dr. Giannakis sagte, dass weitere Studien durchgeführt werden müssten, um diese Tumoren besser zu charakterisieren. „Wir müssen noch zukünftige Studien durchführen, um den Wirkmechanismus noch weiter aufzuklären“, sagte er. „Können wir zum Beispiel verhindern, dass sich dieser alkylierende Schaden anhäuft? Können wir ein besseres Gefühl dafür bekommen, wer für diesen Schaden anfällig ist?“

Die Forscher untersuchen derzeit, ob der Verzehr von rotem Fleisch mit der zunehmenden Inzidenz von Darmkrebs bei jungen Erwachsenen zusammenhängt .

Nuri Faruk Aykan, MD, von der Istinye-Universität in Istanbul, sagte, es sei wichtig, diese Studien auf verschiedene Bevölkerungsgruppen auf der ganzen Welt auszudehnen, die möglicherweise unterschiedliche Schwellenwerte für das Auftreten von Alkylierungssignaturen haben. Dr. Aykan fragte sich auch, welche Rolle andere Faktoren wie die bakterielle Zusammensetzung des Dickdarms oder das Mikrobiom und bestimmte Arten von rotem Fleisch bei der Entstehung dieser alkylierenden Signatur spielen.

Dr. Giannakis stimmte zu. "Ich denke, wir kratzen nur an der Oberfläche, um die genauen Merkmale und die Epidemiologie davon herauszufinden, aber jetzt, da wir wissen, wie man diese alkylierende Signatur findet, sind diese zukünftigen Studien sicherlich wert."

Robert Turesky, Ph.D., vom University of Minnesota Masonic Cancer Center, der die Krebsursache untersucht, sagte, es sei auch wichtig, die spezifischen Chemikalien in rotem und verarbeitetem Fleisch zu identifizieren, die die Mutationen verursachen, die zu Darmkrebs führen.

„Wenn wir einige dieser Vorläufer identifizieren können, gibt es letztendlich Möglichkeiten, ihre Bildung beim Kochen oder Verarbeiten von Fleisch zu mildern“, sagte Dr. Turesky.

Zusätzliche Forschung könnte zu Veränderungen bei der Klassifizierung von rotem Fleisch durch Gruppen wie die IARC führen, sagte Dr. Straif. Tatsächlich habe es in der Vergangenheit Beispiele gegeben, in denen die IARC ihre Klassifizierung auf der Grundlage neuer mechanistischer Beweise für einen bestimmten krebserregenden Risikofaktor geändert habe, bemerkte er.

In der Zwischenzeit, sagte Dr. Giannakis, ist eine ausgewogene Ernährung der Schlüssel zu einem gesunden Lebensstil.

Quelle: National Cancer Institute

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