Ein Impfstoff zur Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphom in klinischen Studien


Forscher haben einen In-situ-Impfstoff entwickelt, der in erster Linie die Aktivität von dendritischen Zellen erhöht .

Angepasst an die gesundheitlichen Folgen des Rauchens – 50 Jahre Fortschritt: Ein Bericht des Chirurgen (2014). Zentren für Krankheitsbekämpfung und Prävention.

Bei einigen Menschen mit Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) kann die Behandlung eines einzelnen Tumors mit einer Kombination aus Krebstherapien dazu beitragen, Tumore in anderen Körperbereichen zu verkleinern oder zu beseitigen, wie die Ergebnisse einer kleinen klinischen Studie belegen.

Der Ansatz wird als In-situ-Impfstoff bezeichnet, da er etwas im Körper ( in situ ) – in diesem Fall einen individuellen Tumor – verwendet, um eine körpereigene Immunreaktion hervorzurufen . Es wird derzeit in einer kleinen klinischen Studie an Patienten mit langsam wachsenden oder indolenten NHL-Subtypen getestet. Erste Ergebnisse der Studie zeigten, dass die direkte Abgabe der Behandlung an einen einzelnen Tumor eines Patienten zu einer Immunreaktion gegen Tumore im gesamten Körper führen und diese verkleinern kann .

Die Ergebnisse wurden von Linda Hammerich (Ph.D.) und Joshua Brody (MD) von der Mount Sinai School of Medicine in New York und ihren Kollegen vom 8. April in Nature Medicine berichtet .

Außerdem zeigten Experimente, die das Forscherteam an Mäusen durchführte, dass der Impfstoff in Kombination mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor , einer Form der Immuntherapie , die bereits zur Behandlung von Hodgkin-Lymphom und vielen anderen Krebsarten eingesetzt wird, möglicherweise noch wirksamer ist. Daher hat das Forschungsteam kürzlich eine zweite klinische Studie gestartet, um den Impfstoff in Kombination mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor zu testen.

Im vergangenen Jahr berichtete eine andere Gruppe von Forschern über positive Ergebnisse mit einem anderen In-situ-Impfstoff zur Behandlung von indolentem NHL, dessen häufigster Subtyp das follikuläre Lymphom ist .

Obwohl es noch zu früh ist, um zu sagen, was aus dem Impfstoff in dieser jüngsten Studie werden wird, scheint der Ansatz "sehr vielversprechend zu sein", sagte Benjamin Heyman von der University of California in San Diego, dessen Forschung sich auf die Entwicklung konzentriert Immuntherapien für Lymphome, aber wer war nicht an der Studie beteiligt.

"Dies ist sicherlich ein wichtiger Beweis für die Feststellung des Konzepts", stimmte Wyndham Wilson, MD, des NCI Center for Cancer Research zu , der ebenfalls nicht an der Studie beteiligt war. Ob sich die Ergebnisse der Versuchsteilnehmer jedoch als „klinisch sinnvoll erweisen“, wird mehr Nachsorge erfordern “, warnte er.

Tumore zum Kickstart einer Immunantwort

Da sich indolentes NHL so langsam entwickelt (und oft keine Symptome verursacht), lag der Schwerpunkt der Forschung auf der Entwicklung nicht-chemotherapeutischer Behandlungen mit dem Ziel, die Entwicklung von behandlungsbedingten Nebenwirkungen und das Risiko von therapiebezogenen Nebenwirkungen zu begrenzen Krebserkrankungen

Einige bestehende Therapien für indolentes NHL, wie Rituximab (Rituxan) , arbeiten bereits zum Teil mit der Unterstützung des Immunsystems bei der Tötung von Tumorzellen, sagte Dr. Wilson. Sie können jedoch Nebenwirkungen verursachen und bieten für viele Menschen keine langfristigen Remissionen.

Andere auf dem Immunsystem basierende Behandlungen, wie Immun-Checkpoint-Inhibitoren, haben eine begrenzte Wirksamkeit gegen indolentes NHL gezeigt, sagte Dr. Brody.

Ein In-situ-Impfstoff sei aus verschiedenen Gründen sinnvoll, um in indolenter NHL zu testen.

Beispielsweise können Checkpoint-Inhibitoren und eine andere Form der Immuntherapie, die CAR-T-Zelltherapie genannt wird , die das Verhalten von T-Zellen, dem primären Killer des Immunsystems für Krebszellen, beeinflusst, Tumoren bei Menschen mit Hodgkin-Lymphom verkleinern.

"Das ist also ein Beweis für das Prinzip, dass T-Zellen Lymphomzellen abtöten können", sagte er.

Während diese anderen Immuntherapien im Allgemeinen T-Zellen direkt betreffen oder darauf zielen, wirkt sich ein In-Situ-Impfstoff in erster Linie dadurch aus, dass die Aktivität einer anderen Komponente des Immunsystems gesteigert wird: dendritische Zellen .

Dendritische Zellen werden manchmal Generäle des Immunsystems genannt, da sie eine wichtige Rolle beim Rangieren der Immunantwort spielen. Dendritische Zellen machen nämlich T-Zellen auf eine Gefahr aufmerksam, indem sie bestimmte Proteine oder Antigene auf erkrankten Zellen wie vireninfizierten Zellen oder Krebszellen aufnehmen und diese Antigene dann T-Zellen "präsentieren"; Dies weist die T-Zellen an, Zellen mit diesen Antigenen anzugreifen und abzutöten. Darüber hinaus helfen dendritische Zellen, T-Zellen zu aktivieren und in Aktion zu setzen.

Um all diese Aktivitäten zu fördern, verwendet das Mount Sinai-Team einen In-situ-Impfstoff, der drei Komponenten umfasst.

Zunächst injizieren sie einen einzelnen Tumor mit einer synthetischen Form eines Proteins namens FLT3L , das dazu beiträgt, dendritische Zellen an den Tumor heranzuführen .

Als nächstes liefern sie geringe Strahlungsdosen direkt an den Tumor. Die Strahlung schädigt Krebszellen, wodurch diese Zellen Antigene freisetzen, die die dendritischen Zellen schließlich für T-Zellen darstellen.

Schließlich wird ein weiteres synthetisches Protein, genannt TLR3-Agonist, in den Tumor injiziert. Dieses Medikament aktiviert die Antigen-beladenen dendritischen Zellen im und um den Tumor, wodurch sie zu Lymphknoten gelangen, wo sich T-Zellen befinden, und wenn alles wie geplant verläuft, wird eine systemweite Immunreaktion ausgelöst.

Andere Behandlungsimpfstoffansätze, einschließlich derer, die dendritische Zellen verwenden, haben verschiedene Mittel verwendet, um spezifische Antigene auf Tumoren auszuwählen, gegen die eine Immunantwort gerichtet werden soll. Ein Nachteil dieses Ansatzes ist jedoch, dass er möglicherweise nicht die Unterschiede bei den Tumoren von Patient zu Patient berücksichtigt.

Dr. Brody stellte fest, dass ein In-situ-Impfstoff die Tumorantigene, die bei jedem Patienten die beste Immunreaktion auslösen, auf andere Weise identifiziert.

"Wir dachten," Lassen wir den Körper die Antigene auswählen ", erklärte er, indem die dendritischen Zellen vom Tumor angezogen wurden und" alle möglichen [Tumor] Antigene "für T-Zellen präsent waren.

Die direkte Verabreichung der Behandlungen an einen einzelnen Tumor induziere wahrscheinlich auch die Produktion von tumorassoziierten Antigenen, fuhr Brody fort. Die systemische Behandlung über eine intravenöse Infusion dagegen könnte „andere Antigene freisetzen“ und eine breite Immunreaktion verursachen, die für die Tumore eines Patienten nicht spezifisch ist.

Studien zur Maus schlagen Impfstoffverbesserung vor

Bevor sie die Studie starteten, führten Dr. Brody und seine Kollegen eine Reihe von Experimenten in Mausmodellen von Lymphom durch, um zu testen, ob der Ansatz wie geplant funktionierte.

Das Injizieren des FLT3-Arzneimittels in einzelne Tumore in den Mäusen brachte dendritische Zellen in die Tumorstelle, wie sie zeigten. Durch die Strahlentherapie, bei der sie sich auf Tumore in Mäusen mit einem Bleischild und einem winzigen Loch konzentrieren konnten, bildeten Tumore Antigene, die von den dendritischen Zellen aufgenommen wurden. Durch die Behandlung mit dem TLR3-Agonisten wurden die dendritischen Zellen aktiviert, was wiederum die Spiegel von Tumor-Zielzellen stark erhöhte.

Die behandelten Tumore schrumpften bei vielen Mäusen rasch und wurden bei etwa 40% der Tiere vollständig ausgerottet.

Die Tumorschrumpfung war zum großen Teil darauf zurückzuführen, dass Tumorzellen von T-Zellen abgetötet wurden, und nicht auf die niedrig dosierte Bestrahlung. Wichtig ist, dass die aktivierten T-Zellen nicht an der Tumorstelle verbleiben. Sie gingen durch den Kreislauf zu anderen Tumoren der Mäuse, schrumpften oder gänzlich ausrotteten.

Bei Mäusen, die auf die Behandlung nicht oder nur vorübergehend reagierten, entdeckten die Forscher etwas Interessantes: die Anwesenheit von Immun-Checkpoint-Proteinen auf T-Zellen, die das Absterben des Immunsystems signalisieren. Durch das Hinzufügen eines Immun-Checkpoint-Inhibitors zum Behandlungsansatz wurde die Anzahl der Mäuse mit langanhaltenden Tumorremissionen stark erhöht.

Bei Mäusen, die nur mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor behandelt wurden, blieben die Tumore weitgehend intakt.

Vielversprechende Ergebnisse in ersten Humanstudien

Ermutigt durch die Ergebnisse bei Mäusen startete das Forschungsteam eine kleine klinische Studie, um die Behandlung bei Patienten mit indolenter NHL zu testen, von denen die meisten follikuläre Lymphome hatten und mehrere zuvor eine Behandlung für fortgeschrittene Erkrankungen erhalten hatten.

Der behandelte Tumor (der größtenteils auf der Basis des leichten Zugangs ausgewählt wurde) schrumpfte bei 8 der elf Patienten, die zu diesem Zeitpunkt in die Studie aufgenommen wurden, teilweise oder vollständig (die Einschreibung wird fortgesetzt ). Sechs Patienten hatten keine Progression oder geringfügige Verkleinerung der Tumoren an anderen Stellen des Körpers, und drei hatten eine erhebliche Verringerung der nicht behandelten Tumoren, einschließlich eines Teilnehmers, dessen Tumoren vollständig verschwanden. Einige dieser Antworten haben mehr als ein Jahr gedauert.

Wichtig war, dass die Nebenwirkungen sehr gering waren, wobei bei den meisten Patienten leichtes Fieber und andere grippeähnliche Symptome auftraten.

Dr. Heyman wies auf Analysen in der Studie von Gewebe- und Blutproben hin, die vor und nach der Behandlung von Patienten entnommen worden waren, was denen bei Mäusen entsprach, einschließlich einer Anhäufung von dendritischen Zellen an der Behandlungsstelle und der Anwesenheit von T-Zellen, die hauptsächlich in Zellen involviert waren Tötung.

Diese Ergebnisse bestätigen, dass das Forschungsteam "tatsächlich die Immunreaktion beim Menschen auslöst, die im präklinischen Modell beobachtet wurde".

Ähnlich wie bei Mäusen begannen T-Zellen bei den meisten Patienten nach der Behandlung Checkpoint-Proteine zu exprimieren.

Mit Kombinationen voran

Die neu lancierte Studie des Mount Sinai-Teams wird den Impfstoff bei Patienten mit fortgeschrittener indolenter NHL, Brustkrebs und Kopf- und Halskrebs mit dem Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab (Keytruda) kombinieren .

Die Kombination des Impfstoffs mit einer anderen immunstimulierenden Therapie ist sinnvoll, fuhr Dr. Heyman fort, da er die anfängliche Immunantwort sowohl stärken als auch potenziell länger anhalten kann.

Die Kombination von Behandlungen auf Immunbasis ist "dort, wo sich die Dinge auf dem Feld bewegen", sagte er.

Indolente Subtypen der NHL reagieren gut auf verfügbare Behandlungen und viele Menschen mit diesen Krebserkrankungen leben seit vielen Jahren, sagte Dr. Wilson. "Aber das bedeutet nicht, dass es keinen Platz gibt, um etwas so Neues wie diesen [Impfstoff] zu machen", fügte er hinzu.

Dies gilt insbesondere für die kleine, aber substanzielle Untergruppe von Patienten mit indolenter NHL, bei denen die Erkrankung lebensbedrohlicher sein kann, einschließlich der "Umwandlung" in eine andere, aggressivere Form des Lymphoms, fuhr er fort.

"Es wird also Patienten geben, bei denen eine solche Behandlung möglicherweise lebensrettend sein könnte", sagte er.

Quelle: National Cancer Institute

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