Immuntherapie-Kombination am effektivsten als Erstbehandlung für BRAF+ Melanom

Dreidimensionale Struktur einer Melanomzelle

Bildnachweis: Sriram Subramaniam, NCI

Die Ergebnisse einer großen Studie sollen helfen, den besten Behandlungsansatz für einige Menschen mit einer fortgeschrittenen Form des Melanoms zu bestimmen.

An der vom NCI gesponserten klinischen Studie DREAMseq nahmen Menschen mit metastasierendem Melanom teil, deren Tumore eine spezifische Mutation im BRAF- Gen namens V600 aufwiesen. Es wurde getestet, indem Patienten zunächst eine Kombination der Immuntherapeutika Ipilimumab (Yervoy) und Nivolumab (Opdivo) oder eine Kombination der zielgerichteten Therapien Dabrafenib (Tafinlar) und Trametinib (Mekinist) verabreicht wurden . In beiden Patientengruppen wurde, sobald die Erstbehandlung nicht mehr anschlug, auf die andere Behandlungskombination umgestellt.

Mehr der Patienten, die zuerst mit Immuntherapeutika behandelt wurden, lebten nach 2 Jahren im Vergleich zu Patienten, die zuerst mit der zielgerichteten Therapiekombination behandelt wurden (72 % gegenüber 52 %). Der Unterschied war so groß, dass der Versuch von seinem Datensicherheits- und Überwachungsgremium vorzeitig abgebrochen wurde.

Beide Medikamentenkombinationen haben sich bei Menschen mit fortgeschrittenem Melanom als wirksam erwiesen. Aber für die geschätzten 50 % der Menschen, deren Melanome eine BRAF- V600-Mutation aufweisen, wussten die Forscher nicht, welche Behandlungskombination zuerst besser war. Für diese Patienten scheint es nun eine Antwort zu geben.

Laut Michael Atkins, MD, vom Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center, der die Studie leitete, unterstützen die Ergebnisse eine sofortige Veränderung in der klinischen Praxis und werden „einen erheblichen Einfluss auf die klinische Versorgung“ haben. Dr. Atkins präsentierte die Ergebnisse der Studie im Rahmen der virtuellen Plenarreihe der American Society of Clinical Oncology am 16. November.

„Die Ergebnisse sind spektakulär“, sagte Elad Sharon, MD, der an der Leitung von Immuntherapiestudien im Rahmen des Cancer Therapy Evaluation Program von NCI beteiligt ist , jedoch nicht an der DREAMseq-Studie beteiligt war. „Die Ergebnisse waren nicht nur beeindruckend genug, dass Sie einen Unterschied zwischen den [Behandlungen] sehen können – Sie haben einen so großen Unterschied gesehen, dass sie die Studie vorzeitig abbrechen konnten.“

Checkpoint-Inhibitoren im Vergleich zu BRAF-gerichteten Therapien

Wenn es früh erkannt wird, ist das Melanom heilbar, oft allein durch eine Operation. Aber wenn sich der Krebs ausbreitet oder metastasiert, ist die Behandlung viel schwieriger.

In den letzten zehn Jahren wurden jedoch erhebliche Fortschritte bei der Behandlung des metastasierten Melanoms erzielt, darunter die Entdeckung krebserregender BRAF- Mutationen und die Entwicklung von Therapien, die auf Tumore mit diesen Mutationen abzielen.

Dabrafenib, das die Aktivität von V600-mutierten BRAF- Proteinen blockiert, wurde erstmals 2013 von der Food and Drug Administration (FDA) als eigenständige Behandlung für fortgeschrittenes Melanom mit bestimmten Mutationen im BRAF- Gen zugelassen, und die Kombination von Dabrafenib und Trametinib wurde 2014 genehmigt.

Trametinib hemmt die Aktivität eines anderen Proteins namens MEK, das oft in Verbindung mit BRAF wirkt. Es ist auch für fortgeschrittene Melanome mit bestimmten BRAF- Mutationen zugelassen . Dabrafenib und Trametinib werden beide als Tabletten eingenommen.

Kurz nach der Entwicklung dieser zielgerichteten Therapien entwickelte sich eine neue Kategorie von Medikamenten namens Immun-Checkpoint-Inhibitoren schnell als wirksame Behandlung von Melanomen. Diese Medikamente blockieren Proteine auf Krebszellen oder Immunzellen, die als Immuncheckpoints bezeichnet werden. Das Blockieren von Immuncheckpoint-Proteinen hilft Immunzellen, Krebszellen zu finden und abzutöten.

Sowohl Ipilimumab als auch Nivolumab wurden zunächst als eigenständige Behandlung für Patienten mit metastasiertem Melanom zugelassen. 2016 wurden sie in Kombination zur Behandlung von Menschen mit metastasiertem Melanom zugelassen, unabhängig davon, ob deren Tumore BRAF- Mutationen aufwiesen. Ipilimumab und Nivolumab werden intravenös verabreicht .

Vor der DREAMseq-Studie waren die Nebenwirkungen ein wichtiger Aspekt bei der Auswahl der Medikamentenklasse, die als Erstbehandlung verwendet werden sollte.

„Die Nebenwirkungen dieser beiden Therapiearten sind völlig unterschiedlich“, erklärte Dr. Atkins. Da die BRAF- Mutation nur im Tumor auftritt, zielen zielgerichtete Therapien gezielt auf Tumorzellen ab und bewirken im Allgemeinen weniger Effekte in gesunden Zellen. Obwohl die Dabrafenib-Trametinib-Kombination Nebenwirkungen verursacht – am häufigsten Müdigkeit, Fieber, Gelenkprobleme und Übelkeit – sind sie in der Regel nicht lebensbedrohlich.

Immuntherapeutika wie Nivolumab und Ipilimumab können dazu führen, dass „das Immunsystem überaktiviert“ wird und das gesunde Gewebe eines Patienten angreift, sagte Dr. Atkins. Diese Nebenwirkungen sind oft schwerwiegender und betreffen eine Vielzahl von Organen.

Die Kombination von Nivolumab und Ipilimumab kann manchmal normale Organe wie die Schilddrüse oder die Hypophyse dauerhaft schädigen , fuhr er fort. Menschen mit diesen Nebenwirkungen müssen möglicherweise für den Rest ihres Lebens eine Hormonersatztherapie einnehmen.

Da die Nebenwirkungen von Immun-Checkpoint-Inhibitoren tendenziell schwerwiegender waren als die durch gezielte Therapien verursachten, „war es für viele Menschen einfacher, die Verwendung von BRAF-gerichteten Medikamenten in Betracht zu ziehen, wenn der [Tumor des Patienten] eine BRAF- Mutation aufwies“, sagte Dr. sagte Sharon. Allerdings hatte keine Studie die beiden Behandlungsschemata direkt verglichen.

„Wir hatten diese beiden neuen wirksamen Behandlungsstrategien für Patienten mit fortgeschrittenem BRAF + Melanom“, fasst Dr. Atkins zusammen. „Und die Frage war, welcher dieser Ansätze besser ist? Und angesichts der Tatsache, dass Patienten Zugang zu beiden Ansätzen haben, gibt es eine bestimmte Reihenfolge dieser beiden Ansätze, die zum besten Ergebnis führt?“

Ergebnisse der DREAMseq-Studie

Die DREAMseq-Studie, die von der ECOG-ACRIN-Forschungsgruppe geleitet wurde, umfasste 265 Personen mit metastasiertem Melanom, deren Tumore BRAF- V600-Mutationen aufwiesen.

Die Studie wurde von NCI gesponsert, beinhaltete aber auch Finanzierungen von Bristol Meyers Squibb (dem Hersteller von Ipilimumab und Nivolumab) und Novartis Pharmaceuticals (dem Hersteller von Dabrafenib und Trametinib). Ungefähr 14 % der Patienten hatten bereits eine postoperative (adjuvante) Behandlung des Melanoms erhalten, als sie an der Studie teilnahmen.

Zunächst wurden die Patienten randomisiert einer Kombinations-Immuntherapie (Ipilimumab plus Nivolumab) oder einer gezielten Kombinationstherapie (Dabrafenib plus Trametinib) zugeteilt.

Wenn der Krebs eines Patienten gegen die anfängliche Behandlung resistent war und fortschritt oder anfänglich auf die Behandlung ansprach, um später zurückzukehren, erhielt er die zweite Behandlungsoption. Patienten, die zunächst eine Immuntherapie erhalten hatten, wechselten auf die zielgerichtete Therapiekombination und diejenigen, die mit den zielgerichteten Therapien begonnen hatten, wechselten auf die Immuntherapiekombination.

Insgesamt wechselten 73 Personen zur zweiten Behandlungsoption: 27, die zuerst eine Immuntherapie erhielten und 46, die zuerst eine gezielte Therapie erhielten.

Mehr als die Hälfte der Menschen (63%), die nicht zu einer zweiten Medikamentenoption wechselten, tat dies, weil ihre Krebserkrankung nicht fortschritt, sodass sie bei der Therapie blieben, die ihnen ursprünglich zugewiesen wurde. Bei den anderen kam es zu einer Krankheitsprogression, starben jedoch entweder, bevor sie die zweite Therapieoption beginnen konnten, oder kamen aus anderen Gründen nicht weiter.

Bevor aufgrund des Fortschreitens der Krankheit genügend Zeit verstrichen war, um mehr Patienten mit der Behandlung mit einem zweiten Medikament zu beginnen, wurde die Studie vom Datenschutzausschuss vorzeitig abgebrochen.

Nach Überprüfung der Daten der ersten 265 Patienten stellte das Safety Board fest, dass 72 % der Patienten, die anfänglich mit der Immuntherapie-Kombination behandelt wurden – unabhängig davon, ob sie die gezielte Therapiekombination erhielten oder nicht – 2 Jahre nach Behandlungsbeginn noch am Leben waren. Von denen, die zunächst mit gezielten Therapien behandelt wurden, waren nach 2 Jahren noch 52 % am Leben.

Nach Beendigung der Studie wurde den Teilnehmern, die noch eine Erstbehandlung mit den zielgerichteten Therapien erhielten, sofort die Möglichkeit eingeräumt, auf die Ipilimumab-Nivolumab-Kombination umzustellen.

„Ich denke, [ der Behandlungsstandard ] sollte sich sofort ändern, da dies von der FDA zugelassene Therapien sind“, sagte Dr. Atkins. „[Ärzte], die diese Ergebnisse sehen, sollten Patienten, die eine anfängliche gezielte Therapie erhalten, für einen Wechsel zur Immuntherapie in Betracht ziehen.“

Bei den meisten Patienten, die an der Studie teilnahmen, traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf. Insgesamt traten jedoch schwerwiegende Nebenwirkungen am häufigsten bei Patienten auf, die als Erstbehandlung eine Immuntherapie erhielten.

Behandlungsgruppe Schwerwiegende Nebenwirkungen der ersten Wahl Schwerwiegende Nebenwirkungen der zweiten Wahl
Immuntherapie 60% 52%
Gezielte Therapie 54 % 50%

Drei Menschen starben an den Folgen der Behandlung. Zwei Personen, die nur mit einer Kombinationsimmuntherapie behandelt worden waren, starben: einer an einer entzündlichen Herzerkrankung namens Myokarditis und einer an gastrointestinalen Nebenwirkungen. Eine Person starb an den Folgen eines Schlaganfalls, während sie mit einer gezielten Zweitlinientherapie behandelt wurde.

Patienten mit BRAF+ fortgeschrittenem Melanom „sollten zuerst eine Immuntherapie-Kombination erhalten“, stimmte Dr. Sharon zu. „Sie müssten einen wichtigen Grund haben, warum die [gezielte Therapie]-Kombination für einen bestimmten Patienten besser wäre.“

Nichtsdestotrotz räumte er ein, "dass bei Immuntherapiebehandlungen wahrscheinlich ein höheres Risiko für tödliche Nebenwirkungen besteht, und das müssen sich Patienten bewusst sein."

Nachverfolgung eines praxisverändernden Ergebnisses

Obwohl der Weg für diese spezifischen Behandlungsoptionen klar scheint, gibt es einige Fragen, die DREAMseq nicht beantworten kann.

Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass eine initiale Immuntherapie im Allgemeinen zu einem besseren Gesamtüberleben von Menschen mit fortgeschrittenem BRAF+ -Melanom führt. Bei einem kleinen Teil der Patienten schienen zielgerichtete Therapien jedoch den Tod kurz nach Beginn der Behandlung (oft als früher Tod bezeichnet) besser zu verhindern als Immuntherapien. Die Forscher arbeiten daran, „Marker dafür zu identifizieren, wer auf bestimmte Therapien am besten anspricht“, erklärte Dr. Atkins.

Da DREAMseq nur zwei spezifische Medikamentenkombinationen getestet hat, ist nicht klar, ob andere verfügbare Therapien allein oder andere Kombinationen von Therapien bessere Ergebnisse erzielen können.

Außerdem wurden neuere Therapien entwickelt, die in dieser Studie nicht getestet wurden. Im Jahr 2020 hat die FDA beispielsweise Atezolizumab (Tecentriq) , einen weiteren Immun-Checkpoint-Inhibitor, zur Anwendung in Kombination mit den gezielten BRAF-Inhibitoren Cobimetinib (Cotellic) und Vemurafenib (Zelboraf) zur Behandlung des BRAF+ -Melanoms zugelassen.

Diese Zulassung erfolgte während der DREAMseq-Phase, sodass ein Trio von Atezolizumab und BRAF/MEK-Inhibitoren in einer klinischen Studie nicht mit der Immuntherapie-Kombination verglichen wurde.

Quelle: National Cancer Institute

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