Einfluss von Darmbakterien auf die Wirksamkeit einer Immuntherapie


Untersuchungen zeigen, dass Darmbakterien die Reaktion von Patienten auf Checkpoint-Inhibitoren beeinflussen.

Bildnachweis: Darryl Leja, National Human Genome Research Institute

Die Art und Vielfalt der Bakterien im Darm beeinflussen nach drei neuen Studien, ob ein Patient von einer Immuntherapie zur Behandlung von Krebs profitiert.

Die Art der Immuntherapie, die als Checkpoint-Hemmung bezeichnet wird, kann dazu führen, dass selbst fortgeschrittene Tumoren schnell schrumpfen oder verschwinden. Leider reagiert nur eine Minderheit der Patienten so stark auf diese Therapien, und Forscher haben versucht, herauszufinden, warum.

Die drei neuen Studien, die am 5. Januar in Science veröffentlicht wurden , identifizierten alle Gruppen von Darmwanzen, die sie hinsichtlich ihres Einflusses auf die Reaktion auf Checkpoint-Inhibitoren als "gut" und "schlecht" einstuften. Menschen, die viele der guten Bakterien hatten, reagierten eher auf diese Medikamente. Bei Menschen, die nur wenige der guten Bakterien – oder viele der schlechten Bakterien – hatten, war die Wahrscheinlichkeit geringer, dass ihre Tumore schrumpften oder aufgrund der Medikamente nicht mehr wuchsen.

Mit Mausmodellen von Krebs, fanden die Forscher auch , dass die Gesamtzusammensetzung von Darmbakterien zu verändern, wie den Darm bekannt microbiome , beeinflussen könnten , ob Tumoren Hemmung einen Checkpoint reagiert.

Die verschiedenen Kategorien von Bakterien schienen unterschiedliche Auswirkungen auf das Immunsystem zu haben. Gute Käfer scheinen beispielsweise Immunzellen zum Erkennen von Tumorzellen anzuregen, während schlechte Käfer die Funktion von Immunzellen zu beeinträchtigen scheinen.

In allen drei Studien wurden verschiedene Arten von „guten“ und „schlechten“ Bakterien identifiziert. Die Autoren schlugen vor, klinische Versuche am Menschen durchzuführen, in denen Behandlungen zur Veränderung von Darmbakterien mit Checkpoint-Inhibitoren kombiniert werden sollten.

Douglas Johnson, MD, ein Onkologe an der Vanderbilt University, der an keiner der Studien beteiligt war, warnte, dass es schwierig sein könnte, genau zu bestimmen, auf welche Bakterien in den Studien abgezielt werden soll.

"Aber eine klinische Studie, die sich mit [Veränderung des Mikrobioms] befasst, wäre für Patienten ein geringes Risiko und könnte uns einen besseren Einblick geben, was möglicherweise wirkt oder nicht", um die Reaktion auf Checkpoint-Inhibitoren zu verbessern, sagte er.

Sowohl gute als auch schlechte Bakterien beeinflussen die Reaktion auf Checkpoint-Inhibitoren

Zwei der neuen Studien konzentrierten sich auf die Zusammensetzung von Darmbakterien bei Patienten mit Melanom , einem möglicherweise tödlichen Typ von Hautkrebs.

Eine dieser teilfinanzierten Studien untersuchte zunächst Stuhlproben von 42 Patienten mit metastasiertem Melanom, bevor sie mit der Immuntherapie begannen.

Die Forscher, angeführt von Dr. Thomas Gajewski von der Universität Chicago, stellten fest, dass 10 Bakterienarten in wesentlich unterschiedlichen Verhältnissen zwischen den Gruppen von Patienten vorhanden waren: 8 Arten waren häufiger bei Menschen anzutreffen, die auf die Behandlung ansprachen (definiert als "Gute" Bakterien), und 2 waren häufiger bei Menschen, die nicht reagierten ("schlechte" Bakterien).

Ein Score basierend auf dem Verhältnis von „guten“ zu „schlechten“ Bakterien identifizierte alle 16 Patienten, die auf einen von zwei Checkpoint-Inhibitoren ansprachen, korrekt. Ein solcher Score könnte möglicherweise als Biomarker verwendet werden, um vorherzusagen, welche Patienten von der Behandlung profitieren könnten, schrieben die Autoren der Studie.

Die Forscher verpflanzten auch Bakterien von Patienten in einen Mäusetyp, der keine eigenen Darmbakterien aufweist. Als die Forscher diesen Mäusen humane Melanomtumoren implantierten, schrumpfte die Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren die Tumore bei Mäusen, die Bakterien von Personen erhalten hatten, deren Tumore auf das Medikament angesprochen hatten, nicht jedoch bei Mäusen, die Bakterien von Personen erhielten, deren Tumore nicht angesprochen hatten.

Das Team hofft, in diesem Jahr eine klinische Studie starten zu können, in der Patienten die häufigsten in ihrer Studie identifizierten Arten von „guten“ Bakterien, Bifidobacterium longum , oral verabreicht bekommen, erklärte Dr. Gajewski.

Die zweite Studie , die ebenfalls von NCI finanziert wurde, wurde von Dr. Jennifer Wargo vom Anderson Cancer Center der Universität von Texas in Houston geleitet. Ihre Gruppe fand ähnliche Ergebnisse bei 89 Patienten mit metastasiertem Melanom. In diesen Experimenten bildete jedoch eine andere Gruppe von Bakterienarten die „guten“ Käfer.

Patienten mit einer Fülle dieser guten Bakterien im Darm lebten länger ohne ein Fortschreiten des Melanoms als Patienten mit weniger guten Bakterien.

Das Team beobachtete auch, dass Menschen, die auf die Checkpoint-Hemmung reagierten, eine vielfältigere Bakterienmischung in ihren Darm-Mikrobiomen aufwiesen als die Non-Responder.

In Laboruntersuchungen stellten die Forscher fest, dass Tumorproben von Patienten mit einer Vielzahl von „guten“ Bakterien einen höheren Anteil an Immunzellen enthielten, die Tumorzellen erkennen und abtöten konnten, während Tumore von Patienten mit mehr „schlechten“ Bakterien Zellen enthielten Dies könnte die Immunantwort unterdrücken, wodurch die Immuntherapie unwirksam wird.

Ähnlich wie in der Studie der Universität Chicago implantierte das MD Anderson-Team auch humane Melanomtumoren in Mäuse, die Darmbakterien von Patienten erhalten hatten. Mäuse, die die "guten" Bakterien von Patienten erhielten, reagierten auf die Checkpoint-Hemmung, während diejenigen, die die "schlechten" Bakterien erhielten, dies nicht taten.

In der dritten Studie , die von Dr. Laurence Zitvogel vom Gustave Roussy Cancer Campus in Frankreich durchgeführt wurde, wurden weitere „gute“ Bakterien bei Patienten mit fortgeschrittenem Lungen-, Nieren- oder Blasenkrebs identifiziert.

Die europäische Studie hob auch die potenziell schädlichen Wirkungen hervor, die Antibiotika auf das Darmmikrobiom haben können. Patienten, die innerhalb von 2 Monaten vor oder 1 Monat nach Beginn der Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren Antibiotika gegen eine Infektion eingenommen hatten, lebten nicht so lange wie Patienten, die keine Antibiotika einnahmen.

Manipulieren des Mikrobioms

"Eine wichtige und klinisch relevante Frage ist, ob die Manipulation des Darmmikrobioms Patienten, die nicht auf eine Blockade des Immun-Checkpoints ansprechen, zu Respondern machen kann", schrieb Christian Jobin, Ph.D., von der University of Florida, in einem begleitenden Leitartikel die drei Forschungsartikel .

"Diese Studien berichten von einer faszinierenden Wechselwirkung zwischen Darmbakterien und der Antitumorwirksamkeit von [Immun-Checkpoint-Hemmung] bei Patienten", was darauf hindeutet, dass die Veränderung der Mikrobiome einzelner Patienten die Wirkung dieser Immuntherapeutika beeinflussen kann, fuhr Dr. Jobin fort.

Es ist auch bekannt, dass andere Faktoren neben dem Mikrobiom die Wirksamkeit der Immuntherapie beeinflussen, erklärte Dr. Johnson. Zum Beispiel, sagte er, scheint das Immunsystem eher Tumore mit einer größeren Anzahl genetischer Mutationen zu erkennen und anzugreifen .

Derzeit werden Forschungsstudien durchgeführt, in denen viele verschiedene Möglichkeiten zur Verbesserung der Reaktion auf Immuntherapien untersucht werden. Dazu gehört das Testen neuer Medikamente, die die Immunzellen stimulieren, die Tumore erkennen, sowie Medikamente, die Zellen unterdrücken, die die Immunantwort dämpfen können.

Neben der Manipulation des Mikrobioms gibt es eine ganze Reihe weiterer Ansätze, die ebenfalls vielversprechend sind. Und ich denke nicht, dass sich diese Dinge gegenseitig ausschließen und sich letztendlich als komplementär erweisen könnten “, schloss Dr. Johnson.

Immunzellen können die wichtigsten Akteure bei der Reaktion auf die Immuntherapie sein

Zwei neue Studien, die am 1. Februar im Journal of Clinical Investigation veröffentlicht wurden , deuten darauf hin, dass die Immunzellen eines Patienten eine viel wichtigere Rolle bei der Reaktion auf eine Art von Immun-Checkpoint-Inhibitor spielen können als die Tumorzellen selbst.

In einer Studie stellten Forscher des Southwestern Medical Center der Universität von Texas in Dallas fest, dass in Mausmodellen die Aussage, ob Tumorzellen das Zielprotein der Therapie exprimieren, für die Vorhersage der Wirksamkeit des Arzneimittels weitgehend irrelevant ist.

Stattdessen schien es das Vorhandensein des Wirkstoffziels auf Immunzellen zu sein, die als myeloide Zellen bezeichnet wurden, die zu bestimmen schienen, ob Tumore als Reaktion auf die Behandlung schrumpften.

Die zweite Studie von Forschern der University of Michigan ergab ähnliche Ergebnisse bei Mausmodellen für Krebs. Und als die Forscher Gewebeproben von Patienten mit Melanom oder Eierstockkrebs untersuchten, die mit demselben Checkpoint-Inhibitor behandelt worden waren, stellten sie fest, dass fast 75% der Patienten das Ziel des Arzneimittels nur in Nicht-Tumorzellen exprimierten . Je höher die Expression des Wirkstoffziels in den Immunzellen ist, desto wahrscheinlicher ist es, dass Patienten auf den Wirkstoff angesprochen haben.

Quelle: National Cancer Institute

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