Die Zulassung von Cabozantinib erweitert die Optionen für die Erstbehandlung von fortgeschrittenem Nierenkrebs

Angiogenese, die Bildung und das Wachstum von Blutgefäßen (d), tritt auf, nachdem ein Tumor eine Größe erreicht hat, bei der er mehr Nährstoffe und Sauerstoff benötigt, um am Leben zu bleiben und zu wachsen.

Gutschrift: PLOS One. April 2017. doi: 10.1371 / journal.pone.0175063. CC BY 4.0.

Für Patienten mit der häufigsten Art von Nierenkrebs gibt es jetzt eine neue zugelassene Anwendung der zielgerichteten Therapie Cabozantinib (Cabometyx®) . Im Dezember 2017 genehmigte die Food and Drug Administration (FDA) die Verwendung des Arzneimittels als Erstbehandlung für Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC).

Cabozantinib wurde erstmals 2016 für Patienten mit metastasiertem RCC zugelassen, deren Tumoren nicht auf ihre erste Behandlung ansprachen oder die nach einer früheren Behandlung einen Rückfall erlitten hatten. (2012 wurde eine andere Formulierung des Arzneimittels unter dem Handelsnamen Cometriq® zur Behandlung von Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom zugelassen.)

Mehr als 60.000 Menschen in den Vereinigten Staaten entwickeln jedes Jahr ein RCC. Die Gesamtinzidenz von Nierenkrebs ist in den Vereinigten Staaten gestiegen, während die Sterblichkeitsrate in letzter Zeit gesunken ist. Dennoch werden 2018 voraussichtlich etwa 15.000 Menschen in den USA an dieser Krankheit sterben.

"Leider ist es ein sehr tödlicher Krebs", sagte Dr. W. Marston Linehan, Leiter der Abteilung für urologische Onkologie im NCI- Zentrum für Krebsforschung .

In den letzten 13 Jahren hat die FDA jedoch zahlreiche Medikamente zugelassen, sowohl zielgerichtete Therapien als auch Immuntherapien, um Patienten mit verschiedenen Stadien des RCC zu behandeln, betonte Dr. Linehan.

"Die Patienten haben jetzt eine Reihe von Möglichkeiten, um diese aggressive Krankheit zu behandeln", sagte er.

Ein tödliches Schweigen

Der häufigste Subtyp des RCC, der als Clear Cell RCC bezeichnet wird, macht 75% der Fälle aus. Neunzig Prozent der RCC mit klaren Zellen werden durch Mutation oder Stummschaltung eines Gens namens VHL verursacht , erklärte Dr. Linehan.

Vor 25 Jahren identifizierten Dr. Linehan und seine Kollegen vom NCI das VHL- Gen und zeigten, dass es eine entscheidende Rolle bei Nierenkrebs spielt. VHL ist ein Tumorsuppressorgen und seine Stummschaltung löst einen Dominoeffekt aus, was zu einer erhöhten Expression von Genen und Proteinen führt, die das Überleben und Wachstum von Tumorzellen fördern.

"Bevor wir die genetische Grundlage dieses Krebses kannten, gab es keine wirksamen Therapien für Patienten mit metastasierender Erkrankung", sagte er. Noch im Jahr 2005 gab es „abgesehen von Interleukin 2 nur sehr wenige zielgerichtete systemische Therapien für metastasierende RCC und solche, die größtenteils ineffektiv waren“.

Aber in den letzten zehn Jahren sei die Zahl der Medikamente, die gegen die zugrunde liegenden genetischen Mechanismen von Nierenkrebs gerichtet seien, erfreulich angestiegen.

"Wir haben jetzt zahlreiche Medikamente, einschließlich Cabozantinib, die auf den von der FDA zugelassenen VHL- Signalweg für Patienten mit fortgeschrittenem Nierenkrebs abzielen", sagte Dr. Linehan.

Cabozantinib verzögert das Krebswachstum

Die neue Zulassung von Cabozantinib basierte auf Daten einer von NCI gesponserten randomisierten Phase-2-Studie, in der 157 Patienten mit metastasierendem Nierenkrebs nach dem Zufallsprinzip entweder Cabozantinib oder Sunitinib (Sutent®) erhielten , ein Medikament, das üblicherweise als Erstlinientherapie eingesetzt wird Fortgeschrittenes RCC. Beide Medikamente sind Tabletten, die oral eingenommen werden.

Die Studie namens CABOSUN verglich die Fähigkeit jedes Arzneimittels, eine Verschlechterung des RCC zu verhindern. Dieses Ergebnis wird als progressionsfreies Überleben bezeichnet . Mit Cabozantinib behandelte Patienten hatten ein medianes progressionsfreies Überleben von 8,6 Monaten, verglichen mit 5,3 Monaten bei Patienten, die Sunitinib einnahmen.

Patienten, die Cabozantinib einnahmen, sprachen ebenfalls häufiger auf die Behandlung an. 33% sprachen teilweise oder vollständig an, verglichen mit 12% bei denen, die Sunitinib einnahmen. Bei denjenigen, die Cabozantinib einnahmen, war die Wahrscheinlichkeit, dass sie als beste Reaktion eine stabile Krankheit zeigten, höher als bei denjenigen, die Sunitinib einnahmen: 46% gegenüber 42%.

Überschaubare Nebenwirkungen

Bei fast allen Patienten in der Studie traten Nebenwirkungen auf, von denen etwa zwei Drittel als schwerwiegend eingestuft wurden. Zu den häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei mit Cabozantinib behandelten Patienten auftraten, gehörten Durchfall, Bluthochdruck und Hand-Fuß-Syndrom . Andere Nebenwirkungen waren Müdigkeit, Übelkeit, verminderter Appetit und schmerzhafte Mundschmerzen.

In jedem Arm der Studie gab es drei behandlungsbedingte Todesfälle. Dosisreduktionen waren bei mit Cabozantinib behandelten Patienten häufiger, die Abbruchrate war jedoch gleich, wobei etwa 20% der Patienten in jedem Arm die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen.

Trotz der Häufigkeit unerwünschter Ereignisse sind die Nebenwirkungen von Cabozantinib mit denen anderer Arzneimittel dieser Klasse vergleichbar, sagte Dr. Linehan, "und sie sind beherrschbar."

Diese Perspektive wird durch die jüngste Veröffentlichung von Ergebnissen zur Lebensqualität aus der Phase-3-METEOR-Studie gestützt, die die Grundlage für die Erstzulassung von Cabozantinib für das RCC im Jahr 2016 bildete. Die Patienten in dieser Studie hatten eine ähnliche Lebensqualität und einen längeren Zeitraum, bevor sich die Qualität verschlechterte im Vergleich zu mit Everolimus (Afinitor®) behandelten Patienten.

Drogen blockieren das Blutgefäßwachstum

Cabozantinib und Sunitinib gehören zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) genannt werden und die die Wirkung verschiedener Proteine blockieren, die an der Signalübertragung, dem Wachstum und der Teilung von Zellen beteiligt sind.

Beide Medikamente blockieren ein Protein namens VEGF, das die Angiogenese fördert, die Bildung neuer Blutgefäße, die das Wachstum von Tumoren fördern. Das VEGF- Gen ist Teil des genetischen Weges, der durch das mutierte VHL- Gen aktiviert wird, das zu RCC führt. Bisher hat die FDA neun Angiogenese-Hemmer für Patienten mit Nierenkrebs zugelassen, obwohl nicht alle TKIs sind.

"Die Zulassung von Cabozantinib ist eine weitere Option für Patienten und Ärzte", sagte Dr. Brian Rini, Experte für Nierenkrebs an der Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute.

Obwohl alle Medikamente die Angiogenese blockieren, seien sie nicht identisch. Sie können ihre Ziele auf unterschiedliche Weise hemmen, oder sie können unterschiedliche molekulare Ziele hemmen. Alle für RCC zugelassenen TKIs hemmen VEGF, aber Cabozantinib hemmt auch mehrere andere Genwege, die für die Entwicklung von Nierenkrebs wichtig sind.

"Das kann gut und schlecht sein", sagte Dr. Rini. Einige Medikamente weisen möglicherweise eine „bessere klinische Aktivität für einige Patienten auf, es kann jedoch auch zu einer zusätzlichen Toxizität kommen“, die durch die Hemmung dieser Signalwege verursacht wird. "Jedes hat gute und schlechte Eigenschaften, daher ist es immer gut, mehr Optionen zu haben", sagte er.

Ein Vorteil der größeren Auswahlmöglichkeiten besteht darin, dass Ärzte ein häufig auftretendes Problem bei der Anti-Angiogenese-Therapie angehen können: die Arzneimittelresistenz. Bei den meisten Patienten entwickeln Tumoren, die mit VEGF-zielgerichteten Wirkstoffen behandelt wurden, schließlich eine Resistenz gegen die Medikamente, und die Krankheit schreitet dann fort.

„Ärzte, die Patienten mit fortgeschrittenem Nierenkrebs behandeln, beginnen jedoch häufig mit einem Wirkstoff und wechseln dann, wenn die Behandlung für den Patienten keinen Nutzen mehr bringt, zu einem anderen Wirkstoff oder fügen dem Behandlungsschema einen Wirkstoff hinzu“, erklärte Dr. Linehan .

Kombinationstherapien: Die Zukunft der Nierenkrebsbehandlung?

Während die Zulassung von Cabozantinib die verfügbaren Optionen für Patienten mit fortgeschrittenem Nierenkrebs um einen weiteren TKI erweitert, ist laut Dr. Rini eine Kombinationstherapie mit TKIs und anderen Wirkstoffen für diese Patienten wahrscheinlich die Zukunft.

"Es gibt viele Studien mit Wirkstoffkombinationen, in denen erste Ergebnisse zu verzeichnen sind", sagte Dr. Rini. „Wir gehen davon aus, dass sich die gesamte Landschaft im nächsten Jahr ändern wird. Wir werden Patienten mit metastasierendem RCC nicht sehr lange einzelne TKIs als Front-Line-Therapie geben. “

Dr. Linehan wiederholte Dr. Rinis Vorhersage.

"Es ist sehr aufregend, wie gut sich immunologische Wirkstoffe mit diesen gezielten TKIs kombinieren lassen", sagte er.

Axitinib (Inlyta®) , einem Angiogenese-inhibierenden TKI, und Pembrolizumab (Keytruda®) behandelt , das das Checkpoint-Protein PD-1 blockiert. Die Ergebnisse der Studie, die von Pfizer, dem Hersteller von Axitinib, gesponsert wurde, wurden am 10. Februar auf dem Genitourinary Cancers Symposium in San Francisco vorgestellt und gleichzeitig in The Lancet Oncology veröffentlicht .

Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von ungefähr 20 Monaten zeigten 73% der Patienten in der Studie ein objektives Ansprechen , was bedeutet, dass ihre Tumore um 30% oder mehr schrumpften. Vier dieser Patienten zeigten ein vollständiges Ansprechen. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug fast 21 Monate, und die Patienten wurden nicht lange genug beobachtet, um das mediane Gesamtüberleben zu bestimmen. Bei fast zwei Dritteln der Patienten traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf, und 52% brachen die Behandlung schließlich ab.

In einer randomisierten Phase-3-Studie, die vom Hersteller von Pembrolizumab, Merck, gesponsert wird, wird die Kombination mit Sunitinib als Einzelwirkstoff bei zuvor unbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem RCC verglichen .

Quelle: National Cancer Institute

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