Molecular Switch verbindet fettreiche Ernährung mit Prostatakrebs-Metastasierung


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Eine neue Studie an Mäusen hat einen molekularen Zusammenhang zwischen einer fettreichen Ernährung und dem Wachstum und der Ausbreitung von Prostatakrebs aufgezeigt . Die Ergebnisse lassen vermuten, dass Ernährungsumstellungen die Behandlungsergebnisse bei einigen Männern verbessern können, glauben die Studienleiter.

In der Studie zeigten die Forscher auch, dass ein Medikament gegen Fettleibigkeit, das auf ein Protein abzielt, das die Fettsynthese steuert, möglicherweise zur Behandlung von metastasiertem Prostatakrebs eingesetzt werden kann.

Die vom NCI finanzierte Studie wurde am 15. Januar in Nature Genetics veröffentlicht.

Bevölkerungsstudien haben lange darauf hingewiesen, dass die Ernährung das Prostatakrebsrisiko beeinflusst, einschließlich des Risikos für die Entwicklung von metastasiertem Krebs . Zum Beispiel war die Krankheit bis vor kurzem in Asien relativ selten, wo Diäten typischerweise weniger Fett enthalten als im Westen. Studien haben jedoch gezeigt, dass wenn Männer aus Asien in die USA auswandern und westliche Ernährungsgewohnheiten annehmen, das Risiko für Prostatakrebs auf das anderer Amerikaner steigt .

Diese neue Studie ist wichtig, weil sie spezifische molekulare Veränderungen, die durch eine fettreiche Ernährung in Zellen und Tieren hervorgerufen werden, detailliert beschreibt und die Auswirkungen auf die Metastasierung von Prostatakrebs zeigt, sagte Dr. Yusuf Hannun, Direktor des Stony Brook University Cancer Centers in New York studiert Lipide und ihre Rolle bei Krebs, war aber nicht an der Studie beteiligt.

Einblicke aus einem Mausmodell

Der leitende Autor der Studie, Dr. med. Pier Paolo Pandolfi vom Beth Israel Deaconess Medical Center, hat fast 30 Jahre lang ein Tumorsuppressorgen mit dem Namen PML untersucht , seit er es und seinen Zusammenhang mit Leukämie entdeckt hat . Die neue Studie begann, als seine Forschungsgruppe feststellte, dass PML bei 20% des metastasierten Prostatakarzinoms beim Menschen gelöscht wird (oder verloren geht), und entschied sich zu testen, ob das Ausschalten des Gens bei Mäusen Prostatakrebs fördert.

Es ist seit langem bekannt, dass ein anderes Tumorsuppressorgen, das PTEN genannt wird, bei Prostatakrebs wichtig ist. Bei 70% des menschlichen Prostatakarzinoms geht das Gen zumindest teilweise verloren, und bei metastasierendem Prostatakrebs tritt häufig ein vollständiger Verlust des Gens auf.

Den Forschern von Beth Israel wurde eine Mäuselinie ohne PTEN- Gen gezüchtet. Diese Mäuse neigten dazu, schließlich Prostatatumoren zu entwickeln, aber die Tumoren waren nicht invasiv. Die Forschungsgruppe entschied, zu prüfen, ob das Ausschalten der PML bei Mäusen, denen bereits PTEN fehlte, das Wachstum von Prostatakrebs beschleunigen würde.

"Die erste Überraschung war, dass der PML- Verlust nicht nur die Entwicklung von Prostatakrebs beschleunigt, sondern auch die metastatische Ausbreitung von Prostatakrebs beschleunigt", sagte Dr. Pandolfi. Metastasierter Prostatakrebs sei bisher bei Mäusen selten aufgetreten, erklärte er.

Als die Forscher die nicht-metastatischen Tumoren in den PTEN- schwarzen Mäusen mit den metastatischen Tumoren in Mäusen verglichen, denen auch PML fehlte, stellten sie fest, dass die metastatischen Tumoren voller Fett waren. Sie wiederholten das Experiment in kultivierten menschlichen Zellen. Bei einem genaueren Blick auf die biochemischen Pfade von Mäusen und menschlichen Zellen stellten die Forscher fest, dass der Verlust von PML ein Protein namens SREBP, einen zentralen Regulator der Fettpfade im Körper, aktiviert und die Zellen dazu veranlasst hatte, Fettmoleküle herauszuschleudern.

Wenn der Verlust von PML dazu führt, dass Prostatakrebszellen Fett bilden und metastasieren, könnte Fett aus der Nahrung auch Prostatakrebs fördern, fragte sich Dr. Pandolfis Team.

"Epidemiologisch gibt es äußerst überzeugende Daten, dass bei Übergewicht oder einer bestimmten Diät, beispielsweise einer Fast-Food-Diät, das Risiko besteht, Krebs und aggressiven Krebs zu entwickeln", sagte Dr. Pandolfi. Plötzlich kam ihm der Gedanke, dass metastasierender Prostatakrebs in Mausmodellen selten vorkommt, weil Labormäuse dazu neigen, einen fett- und zuckerarmen, pflanzenreichen Futter zu essen.

Die Forschergruppe entschied sich, das pflanzenreiche Futter gegen schmalzhaltige Pellets auszutauschen. "Das schockierende Ergebnis, das die Augen öffnete, war, dass alle Mausmodelle, auch diejenigen, die PML nicht verloren hatten und bei Futter nie metastasierten, anfingen, aggressiven und metastasierten Prostatakrebs zu entwickeln", sagte Dr. Pandolfi.

Fettwege im Visier

Lipide spielen eine komplexe und wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der normalen Zellstruktur und -funktion. "Zu viel Lipid ist jedoch nicht gut für die Zelle", sagte Rihab Yassin, Ph.D., Programmdirektor in der Abteilung für Krebsbiologie von NCI. „Diese Studie skizziert einen wichtigen Mechanismus, durch den hohes Fett aggressiven und metastasierenden Prostatakrebs fördert. Es unterstreicht auch die Rolle des Tumorsuppressor-Gens PML bei der Regulierung der zellulären [Fettproduktion] und wie der PML- Verlust eine aggressive Krankheit auslösen kann. “

In Tiermodellen wurde festgestellt, dass fettreiche Diäten das Risiko für verschiedene Krebsarten erhöhen, einschließlich Prostata-, Brust- und Dickdarmkrebs, sagte Dr. Hannun. Die neue Studie liefert jedoch einen Mechanismus, der zeigt, dass eine fettreiche Ernährung wie der Verlust von PML die unkontrollierte Aktivität von SREBP auslösen kann.

"Die gute Nachricht für Patienten ist, dass eine Reihe von Pharmaunternehmen Medikamente entwickelt haben, die auf SREBP zur Behandlung von Fettleibigkeit abzielen", sagte Dr. Pandolfi. Seine Gruppe behandelte Mäuse mit Prostatatumoren mit einem solchen Medikament namens Fatostatin. Sie stellten fest, dass Fatostatin (das von der Food and Drug Administration für keine Verwendung zugelassen wurde) sowohl das Wachstum als auch die Metastasierung von Prostatatumoren bei Mäusen mit SREBP-Überaktivität aufgrund von PML- Verlust blockierte.

Bald nachdem die Ergebnisse dieser Studie veröffentlicht worden waren, wurde Dr. Pandolfi von Unternehmen kontaktiert, die andere SREBP-Inhibitoren zur Behandlung von Fettleibigkeit herstellen und untersuchen möchten, ob die Medikamente für eine Rolle bei der Krebsbehandlung zweckentfremdet werden könnten.

Die Komplexitäten der Ernährung

Die Studie zeigt, dass die körpereigenen Fettproduktionsprozesse ein wichtiger Teil der Lebensgeschichte von Krebszellen sind, aber die Studie zeigt nicht definitiv, dass eine fettreiche Ernährung anstelle von Fettleibigkeit Krebs fördert, sagte Dr. Hannun. Jill Hamilton-Reeves, Ph.D., eine Ernährungswissenschaftlerin, die Prostatakrebs am Medical Center der Universität von Kansas studiert, stimmte dem zu.

"Es ist wichtig zu wissen, dass sich die beiden verschiedenen Ernährungsweisen der Mäuse in mehr als nur dem prozentualen Fettgehalt unterscheiden", sagte sie und fügte hinzu, dass die fettreichen Mäuse 60% ihrer Kalorien verbrauchten Fett, weit über den 20% -40% der Kalorien aus Fett in der durchschnittlichen westlichen Ernährung.

Sie wies darauf hin, dass die fettreichen Pellets neben Schmalz Zucker, Stärke und viele andere Zutaten enthielten, die im normalen Futter nicht zu finden waren. Diese enthielten gesündere Zutaten wie Vollweizen, Fischmehl und Weizenkeime. Die Mäuse mit der fettreichen Diät nahmen schnell zu, während die Mäuse mit der Kontrolldiät ihr Gewicht beibehielten.

"Die allgemeinen Ernährungsmuster sind für die Gesundheit relevanter als alle anderen isolierten Nährstoffe", sagte Dr. Hamilton-Reeves.

"Wir müssen verstehen, welches Fett gut ist, welches Fett nicht", sagte Dr. Pandolfi. Er kann sich eine Zukunft der Präzisionsmedizin für Krebspatienten vorstellen, die spezifische Empfehlungen für die Ernährung enthält. Aufgrund der genetischen Mutationen und des Stoffwechselprofils eines Krebses kann einem Patienten geraten werden, bestimmte Lebensmittel zu essen oder zu meiden, ein bestimmtes Arzneimittel einzunehmen oder eine Operation durchzuführen.

"Der Kern der Geschichte ist, dass wir einen Mechanismus haben", sagte Dr. Pandolfi. "Sie können das Zusammenspiel zwischen der Umgebung und den Genen sehen." An dieser Schnittstelle scheinen hilfreiche Interventionen in Reichweite zu sein, fügte er hinzu.

Quelle: National Cancer Institute

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