Die Stärkung dendritischer Zellen hilft dem Immunsystem, Bauchspeicheldrüsenkrebs zu finden

Eine dendritische Zelle (blau), die T-Zellen (rot) zeigt, nach welchen Antigenen gesucht werden muss. Dies hilft T-Zellen, Krebszellen und infizierte Zellen zu finden.

Kredit: Nationales Institut für Allergie und Infektionskrankheiten

Wissenschaftler haben möglicherweise einen wichtigen Hinweis darauf gefunden, warum Immuntherapien – Behandlungen, die das Immunsystem zur Bekämpfung von Krebs anregen – eher bei Menschen mit Lungenkrebs wirken, nicht jedoch bei Menschen mit Bauchspeicheldrüsenkrebs. Zum Teil kann die Antwort in der Anzahl spezieller Immunzellen liegen, die als dendritische Zellen in den beiden Arten von Tumoren bezeichnet werden.

Dendritische Zellen sind Teil der ersten Verteidigungslinie des Immunsystems gegen Krebs und Infektionen. Sie patrouillieren im Körper und suchen nach abnormalen oder infizierten Zellen. Wenn sie einen finden, essen sie den Täter und zeigen einer Armee von Immunzellen Teile davon, als würden sie ein „gesuchtes“ Poster hochhalten. Die Armee jagt dann und greift den Krebs oder die Infektion an.

In Mausmodellen hatten Pankreastumoren immer weniger aktive dendritische Zellen als Lungentumoren, fanden die Wissenschaftler. Ohne dendritische Zellen erkannten andere Immunzellen in den Pankreastumoren Krebszellen nicht als Bedrohung.

Die Behandlung der Mäuse mit Medikamenten, die die Anzahl und Aktivität dendritischer Zellen steigern, löste jedoch eine Immunantwort aus , die das Wachstum von Pankreastumoren verlangsamte, stellten die Forscher fest. Die Kombination der medikamentösen Behandlung mit der Strahlentherapie war noch wirksamer und führte dazu, dass Pankreastumoren bei den Mäusen schrumpften.

Ergebnisse der NCI-unterstützten Studie unter der Leitung von David DeNardo, Ph.D., von der Washington University School of Medicine in St. Louis, wurden am 16. März in Cancer Cell veröffentlicht .

Diese Ergebnisse "haben ein starkes Potenzial, schnell in neuartige Behandlungsstrategien für Bauchspeicheldrüsenkrebs, eine hochtödliche Malignität, umgesetzt zu werden", sagte Dr. Serguei Kozlov vom Frederick National Laboratory for Cancer Research , einem Experten für das Zusammenspiel der Immunsystem und Bauchspeicheldrüsenkrebs, die nicht an der Studie beteiligt waren.

Weitere Studien sind erforderlich, um die Sicherheit der Behandlung mit dendritischen Zellen sowie ihre Wirksamkeit gegen Krebs, der sich über die Bauchspeicheldrüse hinaus ausgebreitet hat, genau zu untersuchen, fügte Dr. Kozlov hinzu.

Neoantigene beschleunigen das Wachstum von Bauchspeicheldrüsenkrebs

Das Immunsystem hat eine bemerkenswerte Fähigkeit, abnormale oder infizierte Zellen abzutöten, während gesunde Zellen in Ruhe gelassen werden. Es unterscheidet gesunde und erkrankte Zellen, indem es Proteine, sogenannte Antigene, auf der Oberfläche von Zellen scannt.

Wenn die Antigene auf der Oberfläche einer Zelle normal erscheinen, erkennt das Immunsystem die Zelle als Teil des Körpers und lässt sie in Ruhe. Wenn die Antigene jedoch unbekannt oder abnormal sind (sogenannte Neoantigene), greift das Immunsystem eher an.

Wissenschaftler glauben, dass Immuntherapien am besten für Menschen funktionieren, deren Tumoren viele Neoantigene und krebserregende Immunzellen enthalten. Pankreastumoren haben Neoantigene – wenn auch nicht so viele wie Lungen- oder Hautkrebs – und einige enthalten krebserregende Immunzellen, erklärte Dr. DeNardo.

Warum wirken Immuntherapien bei Menschen mit Bauchspeicheldrüsenkrebs nicht? Eine Theorie besagt, dass etwas in der Umgebung von Bauchspeicheldrüsenkrebszellen verhindert, dass das Immunsystem angreift.

Um herauszufinden, ob dies der Fall sein könnte, modifizierte Dr. DeNardos Team zwei etablierte Mausmodelle für Bauchspeicheldrüsen- und Lungenkrebs. Beide Modelle ahmen genau nach, wie sich diese Krebsarten beim Menschen entwickeln sollen, aber sie haben nicht genügend Neoantigene, damit das Immunsystem in Aktion treten kann.

Um dies zu beheben, konstruierten die Wissenschaftler die Krebszellen beider Modelle so, dass sie ein künstliches Neoantigen exprimieren, ein weithin untersuchtes Protein aus Hühnereiern namens Ovalbumin.

Dieser „elegante genetische Ansatz… ermöglicht eine genauere Untersuchung der Antigen-spezifischen Immunantworten bei Bauchspeicheldrüsenkrebs und wie solche Reaktionen das Krebswachstum beeinflussen“, sagte Dr. Kozlov.

Dr. DeNardos Team erwartete, dass das Neoantigen eine Immunantwort auslösen würde, die das Tumorwachstum verlangsamt, genau das, was sie im Lungenkrebsmodell sahen. Im Pankreaskrebsmodell wuchsen und breiteten sich Tumoren mit dem Neoantigen schneller aus als Tumoren ohne das Neoantigen.

Weitere Experimente zeigten, dass Pankreastumoren mit Neoantigen-Expression mehr Immunzellen hatten, die Krebszellen helfen, zu überleben und zu wachsen. Diese "Pro-Krebs" -Immunzellen waren bereits in den frühen Stadien der Entwicklung von Bauchspeicheldrüsenkrebs vorhanden, stellten die Forscher fest.

Pankreastumoren haben weniger, weniger aktive dendritische Zellen

Als nächstes untersuchte das Team die verschiedenen Arten von Immunzellen in Pankreas- und Lungentumoren mit dem Neoantigen und stellte einen deutlichen Unterschied fest.

Pankreastumoren hatten weit weniger dendritische Zellen als Lungentumoren – fast 80-mal weniger. Sie fanden heraus, dass dendritische Zellen auch in Proben von Pankreastumoren von Menschen spärlich waren.

Eine wichtige Rolle für dendritische Zellen besteht darin, krebsabtötenden T-Zellen beizubringen, nach welchen Neoantigenen in einem Prozess namens T-Zell-Lizenzierung gesucht werden muss. In Laborstudien stellten die Forscher fest, dass dendritische Zellen aus Pankreastumoren weniger in der Lage waren, Antigene zu präsentieren. Infolgedessen erkannten weit weniger T-Zellen von Mäusen mit Bauchspeicheldrüsenkrebs das künstliche Neoantigen.

Wenn sich krebsbekämpfende T-Zellen im Tumor befinden, aber die Neoantigene des Tumors nicht erkennen, "könnte dies ein Problem sein" und möglicherweise erklären, warum die Immunantwort gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs unwirksam ist, sagte Dr. DeNardo.

Eine mögliche Erklärung dafür, warum Pankreastumoren weniger dendritische Zellen enthalten, ist, dass in einer gesunden Bauchspeicheldrüse möglicherweise nicht viele dendritische Zellen patrouillieren, sagte Dr. DeNardo. Anders als die Lunge oder die Haut ist die Bauchspeicheldrüse kein „Barriere“ -Organ, das auf viele Eindringlinge trifft, erklärte er, sodass möglicherweise nicht viele dendritische Zellen benötigt werden.

Eine andere Möglichkeit besteht darin, dass dichtes Narbengewebe, das typischerweise Pankreaskrebszellen umgibt, verhindern könnte, dass dendritische Zellen in den Tumor gelangen oder dort überleben, fügte er hinzu.

Steigerung dendritischer Zellen bei Pankreastumoren

Basierend auf diesen Erkenntnissen gelangte das Team zu dem Schluss, dass das Anlocken dendritischer Zellen in Pankreastumoren eine Immunantwort gegen den Krebs auslösen könnte. Sie wandten sich zwei Medikamenten zu, einem, der dendritische Zellen mobilisiert (als Flt3-Ligand bezeichnet) und einem, der die Funktion und das Überleben von dendritischen Zellen verbessert (als CD40-Agonist bezeichnet).

Die Behandlung von Mäusen mit Bauchspeicheldrüsenkrebs mit der Wirkstoffkombination führte dazu, dass dendritische Zellen in Tumore fluteten. Im Vergleich zu Mäusen, die nicht oder nur mit einem der Arzneimittel behandelt wurden, hatten Mäuse, die mit der Kombination behandelt wurden, viel mehr krebstötende T-Zellen – einschließlich T-Zellen, die das Neoantigen erkennen – in ihren Tumoren. Die Kombinationsbehandlung verlangsamte auch das Tumorwachstum.

Von diesen Ergebnissen ermutigt, erwogen die Forscher Möglichkeiten, die Wirkung der Wirkstoffkombination zu verstärken. Sie wandten sich der Strahlentherapie zu, weil Studien gezeigt haben, dass sie eine Immunantwort gegen Krebs auslösen kann, indem sie Krebszellen abtötet und Neoantigene freisetzt.

Obwohl die Bestrahlung allein oder die Arzneimittelbehandlung allein einen geringen Einfluss auf das Tumorwachstum hatte, schrumpfte die Behandlung mit der Arzneimittelkombination, gefolgt von Bestrahlung, die Pankreastumoren bei Mäusen. Und Mäuse, die mit der Dreifachtherapie behandelt wurden, lebten länger als Mäuse, die nur mit Strahlung behandelt wurden.

Das Team untersucht die Auswirkungen der auf dendritische Zellen gerichteten Behandlung in Kombination mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor (einer Art Immuntherapie) in Folgestudien, sagte Dr. DeNardo.

Ziel des angeborenen Immunsystems

Dendritische Zellen sind Teil des „angeborenen“ Immunsystems, der ersten Reaktion des Körpers auf Infektionen oder Krankheiten. Danach setzt das „adaptive“ Immunsystem ein, zu dem T-Zellen und Antikörper gehören.

Die meisten Immuntherapien verwenden derzeit Zielkomponenten des adaptiven Immunsystems. Diese Studie steht im Einklang mit einer jüngsten Verlagerung hin zur Entwicklung von Krebsbehandlungen, die auf zelluläre Komponenten des angeborenen Immunsystems abzielen, die eine Rolle bei Krebs spielen, sagte Dr. Kozlov.

"Diese Ergebnisse identifizieren dendritische Zellen als einen weiteren Bestandteil des angeborenen Immunsystems, der, wenn er therapeutisch eingesetzt wird, die Krebsergebnisse verbessern kann", bemerkte er.

Und es ist möglich, dass „die gleichzeitige Ausrichtung auf Teile des angeborenen und des adaptiven Immunsystems… zu zusätzlichen Fortschritten bei der Krebsbehandlung führen könnte“, fügte Dr. Kozlov hinzu.

Die Studie weckt auch die Hoffnung, dass Behandlungen gegen dendritische Zellen gegen andere Krebsarten wirksam sein könnten, die normalerweise nicht auf bestehende Immuntherapien ansprechen, sagte er.

Quelle: National Cancer Institute

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