Avapritinib zur Behandlung von GIST mit einer seltenen Genveränderung zugelassen

Avapritinib bindet nur an bestimmte mutierte Enzyme, sogenannte Kinasen (rote Kreise), in Zellen, während ähnliche Arzneimittel an weitaus mehr Kinasen binden.

Gutschrift: Angepasst und verwendet mit Genehmigung von Cell Signaling Technology.

Menschen mit gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), die durch eine spezifische Genveränderung hervorgerufen werden, haben eine neue gezielte Medikamentenoption zur Behandlung.

Am 9. Januar genehmigte die Food and Drug Administration (FDA) Avapritinib (Ayvakit) für einige Erwachsene mit GIST, deren Tumoren eine Veränderung in einem Teil des PDGFRA- Gens namens Exon 18 aufweisen. Die häufigste dieser Veränderungen wird als D842V- Mutation bezeichnet . Die Zulassung gilt nur für Personen, deren Tumore nicht operativ entfernt werden können oder sich an anderer Stelle im Körper ausgebreitet haben.

Die meisten Menschen mit GIST können für einige Zeit mit einem gezielten Medikament namens Imatinib (Gleevec) wirksam behandelt werden, obwohl ihre Tumore in der Regel innerhalb einiger Jahre eine Resistenz gegen das Medikament entwickeln. Menschen mit GIST, deren Erkrankung während der Behandlung mit Imatinib fortgeschritten ist, können weiterhin von ähnlichen Arzneimitteln profitieren, einschließlich Sunitinib (Sutent) .

Keines der zuvor zur Behandlung von GIST zugelassenen Arzneimittel ist jedoch bei PDGFRA- Exon-18-mutationspositivem GIST wirksam. Im Gegensatz dazu schrumpften in der kleinen klinischen Studie , die zur Zulassung von Avapritinib führte, 84% der Tumoren der Teilnehmer mit dieser Mutation oder verschwanden vollständig. Bei weiteren 12% hörten die Tumoren auf zu wachsen.

Und diese Tumorantworten waren lang anhaltend. Ein Jahr nach Beginn der Behandlung wuchsen 74% der Tumoren, die auf Avapritinib angesprochen hatten, immer noch nicht wieder (fortschreitend), und 90% der Studienteilnehmer waren ein Jahr nach Teilnahme an der Studie am Leben.

Für Patienten mit PDGFRA- Exon-18-Mutationen „verändert diese Zulassung die Landschaft vollständig… von„ wir haben keine Hoffnung, dass irgendetwas funktioniert “bis zu etwas, von dem wir erwarten, dass es bei fast allen funktioniert“, sagte Dr. Michael Heinrich von Oregon Health & Science University, ein Ermittler an der Studie.

Die Zulassung unterstreicht auch einen allgemeinen Trend in der Krebsforschung: Medikamente werden für kleine, genetisch definierte Patientenpopulationen entwickelt, sagte Dr. John Glod vom NCI Center for Cancer Research , der nicht an der Studie beteiligt war.

"Ich denke, hier sind wir in der Onkologie", sagte Dr. Glod, der auf die Behandlung von Sarkomen, einschließlich GIST, spezialisiert ist. "Wir teilen diese Krankheiten in immer kleinere Patientengruppen auf, und diese neuen Medikamente können bei diesen Patienten recht gut wirken."

Ein Schloss ohne Schlüssel

Bei Menschen mit GIST treten Tumoren am häufigsten im Magen und Dünndarm auf, sie können jedoch überall im oder in der Nähe des Magen-Darm-Trakts auftreten . Bei einigen Menschen kann GIST allein operiert werden. Wenn ein Tumor jedoch nicht vollständig operativ entfernt werden kann oder sich auf andere Körperteile ausgebreitet hat (metastasiert), gehören gezielte Therapien zur Standardbehandlung.

Bis zu 85% der GIST-Tumoren enthalten Mutationen in einem von zwei Genen, PDGFRA und KIT . Diese Mutationen führen zur Produktion von aberranten KIT- und PDGFRA-Proteinen, die den Krebs antreiben, erklärte Dr. Heinrich. Diese beiden Proteine können normalerweise durch Imatinib und ähnliche Medikamente, sogenannte Tyrosinkinaseinhibitoren , ausgeschaltet werden, die die Aktivität des Proteins blockieren.

„Das [mutierte] Protein wirkt wie das Kraftwerk oder der Motor des Krebses. Wenn wir in der Lage sind, diese Proteine auszuschalten, wird der Motor ausgeschaltet und die Krebszellen sterben ab oder hören auf zu wachsen “, sagte Dr. Heinrich.

Andere Tyrosinkinaseinhibitoren, die zur Behandlung von GIST verwendet werden, binden eng an Teile des KIT- oder PDGFRA-Proteins, die normalerweise die Energieaufnahme der Zellen steuern. Eine PDGFRA- Exon-18-Mutation verändere jedoch die Form der PDGFRA-Proteine so, dass die Medikamente nicht an sie binden können, fügte Dr. Heinrich hinzu. "Eine PDGFR [Exon 18] -Mutation [erzeugt] ein Schloss, in das keiner unserer vorherigen Schlüssel passt", erklärte er.

Avapritinib wurde aufgrund seiner Fähigkeit zur Bindung an PDGFRA- und KIT-Proteine für die Entwicklung ausgewählt. In Laborstudien konnte das Medikament an alle getesteten mutierten PDGFRA-Proteine binden und deren Aktivität in Krebszellen hemmen.

Hohe Reaktion, ungewöhnliche Nebenwirkungen

Eine von Blueprint Medicines, dem Hersteller von Avapritinib , finanzierte Frühstadium-Studie namens NAVIGATOR umfasste 43 Personen mit PDGFRA- Exon-18-positivem GIST, von denen alle bis auf eine eine metastatische Erkrankung aufwiesen.

Bei 34 (79%) dieser 43 Teilnehmer war der Tumor geschrumpft ( partielle Remission ), und bei 3 (7%) war eine vollständige Remission auf die Behandlung zu verzeichnen, was bedeutet, dass die Tumoren nach Angaben des Jahrestreffens der Connective im Jahr 2019 vollständig verschwunden sind Tissue Oncology Society. Weitere 5 (12%) hatten ihre Tumoren nicht mehr wachsen (stabile Krankheit). Nur ein Versuchsteilnehmer hatte kein Ansprechen auf die Behandlung.

Die meisten Teilnehmer hatten zuvor Imatinib oder einen anderen Tyrosinkinaseinhibitor erhalten. Zwei der fünf Teilnehmer, die allein mit Avapritinib behandelt worden waren, zeigten eine vollständige Remission.

Die FDA-Zulassung umfasst die Anwendung von Avapritinib als Erst- oder Erstlinientherapie . "Ich denke, die Erwartung ist, dass wir nicht andere Dinge ausprobieren, die keine Chance auf Arbeit haben, sondern nur dies", sagte Dr. Heinrich.

Zu den Nebenwirkungen, die während der Studie beobachtet wurden, gehörten Übelkeit, Müdigkeit und Anämie (unterdurchschnittliche Konzentration roter Blutkörperchen).

Schwerwiegendere, aber weniger häufige Nebenwirkungen waren Blutungen aus Blutgefäßen im Gehirn sowie kognitive Beeinträchtigungen wie Gedächtnisstörungen und Verwirrung. Kognitive Effekte „sind eine ungewöhnliche Nebenwirkung für einen Kinase-Hemmer“, sagte Dr. Heinrich. „Daher ist es für Onkologen wichtig, sich dessen bewusst zu sein und die Patienten genau zu überwachen. Bei den meisten Patienten können diese Symptome durch Dosisänderungen oder kurze drogenfreie Intervalle behandelt werden. “

Nächste Schritte

Ein größerer, randomisierte klinische Studie , genannt VOYAGER , vergleicht avapritinib mit Regorafenib (Stivarga) bei Menschen , deren GIST Tumoren haben keine Kit oder PDGFRA Mutation und habe nach einer Behandlung mit mindestens zwei anderen Tyrosinkinase-Inhibitoren fortschritt.

" KIT- mutierte GIST machen ungefähr 70% der Fälle aus, aber KIT und PDGFRA sind eng miteinander verwandt, sodass die meisten Medikamente, die eine Mutation treffen, die andere treffen", erklärte Dr. Heinrich. "Und einige der Mutationen, die Resistenzen in KIT- mutierten GIST auslösen, sind eng mit den PDGFRA- Mutationen verwandt."

"Dieses Medikament könnte einen großen Einfluss auf den erwachsenen GIST haben", sagte Dr. Glod. Leider, fügte er hinzu, ist es unwahrscheinlich, dass es im pädiatrischen GIST getestet wird, da diese Tumoren normalerweise durch Mutationen in einer anderen Genfamilie namens SDH verursacht werden .

Für Erwachsene mit GIST wird diese Zulassung wahrscheinlich die Anzahl der Patienten erhöhen, bei denen molekulare Tumortests durchgeführt werden, erklärte Dr. Heinrich. "Es gibt andere Gründe, warum wir das tun sollten, aber … wir wollen die Patienten mit Exon 18-Mutationen jetzt nicht mehr missen", sagte er.

Quelle: National Cancer Institute

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