Sacituzumab Govitecan für metastasierten dreifach negativen Brustkrebs zugelassen

Sacituzumab Govitecan ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das aus einem Anti-Trop-2-Antikörper besteht, der mit dem Chemotherapeutikum SN-38 verbunden ist.

Bildnachweis: Future Medicine. 2020 Mar. doi: 10.2217 / fon-2020-0163

Am 22. April genehmigte die Food and Drug Administration (FDA) Sacituzumab Govitecan (Trodelvy) zur Behandlung einiger Patienten mit einer besonders aggressiven Form von Brustkrebs, dem dreifach negativen Brustkrebs .

Die Zulassung gilt für die Anwendung von Sacituzumab Govitecan bei Erwachsenen mit dreifach negativem Brustkrebs, der sich auf andere Körperteile ausgebreitet oder metastasiert hat. Im Rahmen der Zulassung müssen Patienten bereits mindestens zwei vorherige Behandlungsschemata durchlaufen haben.

Die neue Zulassung basierte auf Ergebnissen einer klinischen Phase-2-Studie, die von Immunomedics , dem Hersteller des Arzneimittels , gesponsert wurde . An der Studie nahmen 108 Patienten mit metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs teil, und alle Teilnehmer erhielten Sacituzumab Govitecan.

Ein Drittel der Patienten, die Sacituzumab Govitecan erhielten, hatte eine Tumorreaktion, was bedeutet, dass ihre Tumoren nach Ergebnissen der im Februar letzten Jahres im New England Journal of Medicine veröffentlichten Studie um mindestens 30% schrumpften. Die Reaktion dauerte durchschnittlich 7,7 Monate, was für diese spezielle Patientengruppe sehr vielversprechend ist, sagte Dr. Stan Lipkowitz, Leiter der Abteilung für maligne Erkrankungen von Frauen im NCI-Zentrum für Krebsforschung, der nicht an der Studie beteiligt war Studie.

"Es ist eine Patientenpopulation mit einem ungedeckten Bedarf an besserer Therapie", sagte Dr. Lipkowitz.

Gezielte Arzneimittelabgabe

Brustkrebs wird in Subtypen unterteilt, basierend darauf, wie viel Östrogenrezeptor und Progesteronrezeptor (bekannt als Hormonrezeptoren) oder humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2) auf der Oberfläche der Krebszellen vorhanden sind. Es ist bekannt, dass alle drei Rezeptoren das Wachstum von Brustkrebs fördern, und Medikamente, die ihre Aktivität blockieren, sind eine Hauptstütze der Brustkrebsbehandlung.

Der dreifach negative Brustkrebs-Subtyp weist niedrige Spiegel aller drei Rezeptoren auf und tritt häufiger bei jüngeren und afroamerikanischen Frauen auf. Die Entwicklung wirksamer Therapien für Patienten mit dreifach negativem Brustkrebs wurde zum großen Teil behindert, da diesen Zellen gute molekulare Ziele für neue Medikamente fehlen.

Ein potenzielles Ziel, ein Protein namens Trop-2, ist jedoch bei dreifach negativem Brustkrebs und anderen Krebsarten in hohen Konzentrationen vorhanden. Es wurden mehrere Medikamente gegen Trop-2 entwickelt, obwohl Sacituzumab Govitecan, eine Therapieform, die als Antikörper-Wirkstoff-Konjugat bezeichnet wird, die erste von der FDA zugelassene Trop-2-Therapie ist.

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate sollen toxische Wirkstoffe direkt an Krebszellen abgeben. Die Antikörperkomponente bindet an ein bestimmtes Protein auf der Oberfläche von Krebszellen: Trop-2 im Fall von Sacituzumab Govitecan. Wenn der Antikörper und Trop-2 interagieren, wird das gesamte Antikörper-Wirkstoff-Konjugat in die Krebszelle gezogen. In der Zelle wird das mit dem Antikörper verbundene Medikament, ein Chemotherapeutikum namens SN-38, freigesetzt und tötet die Krebszelle ab.

"Wir nennen es eine" intelligente Bombe ", bei der Sie das Toxin direkt auf die Krebszelle richten", sagte Dr. Hope S. Rugo, Direktorin für Brustonkologie und Ausbildung in klinischen Studien an der Universität von Kalifornien in San Francisco ein Hauptforscher der Studie.

Viele Medikamente, die Krebszellen wirksam abtöten, töten auch normale Zellen ab und können Patienten nicht sicher verabreicht werden. Eine Lösung, die Forscher entwickelt haben, besteht darin, einige dieser Medikamente mit einem Antikörper zu verknüpfen, wodurch die Medikamente inaktiv werden, bis sie spezifisch in Krebszellen freigesetzt werden, auf die der Antikörper abzielt.

Ein Grund, warum SN-38, die aktivierte Form des häufig verwendeten Chemotherapeutikums Irinotecan (Camptosar) , für dieses Antikörper-Wirkstoff-Konjugat ausgewählt wurde, ist, dass es nicht hochtoxisch ist, erklärte Dr. Rugo. Die Verwendung eines weniger toxischen Arzneimittels, das mit dem richtigen Tumor-Targeting-Antikörper verknüpft ist, ermöglicht die Verabreichung höherer Dosen des Arzneimittels, während schwerwiegende Nebenwirkungen begrenzt werden, die dazu führen können, dass Patienten die Behandlung vorzeitig abbrechen.

Die Verwendung von SN-38 als Teil eines Antikörper-Wirkstoff-Konjugats könnte eine besonders gute Wahl für Patienten mit dreifach negativem Brustkrebs sein, fügte Dr. Lipkowitz hinzu. Die Patienten in der Studie haben wahrscheinlich bereits eine von mehreren Arten von Chemotherapien erhalten, die Taubheitsgefühl und Schmerzen in Händen und Füßen verursachen können, die als periphere Neuropathie bezeichnet werden. Periphere Neuropathie kann schwerwiegend genug sein, um zu verhindern, dass Patienten weiterhin behandelt werden. SN-38 verursacht diese Probleme nicht und kann daher verabreicht werden, ohne diese schwierigen Nebenwirkungen zu verschlimmern. Tatsächlich brachen weniger als 3% der Patienten in der Studie die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab.

Einige der häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die durch Sacituzumab Govitecan verursacht wurden, waren Neutropenie (niedrige Werte einer Art weißer Blutkörperchen, genannt Neutrophile), Anämie und Durchfall.

"Wir können das niedrige Blutbild ziemlich einfach verwalten, indem wir entweder die Dosis ändern oder Wachstumsfaktoren angeben , um die Anzahl der weißen Blutkörperchen zu unterstützen", sagte Dr. Rugo. "Insgesamt wurde Sacituzumab Govitecan im Vergleich zur Chemotherapie ziemlich gut vertragen."

Folgeversuche mit Sacituzumab Govitecan

Sacituzumab Govitecan erhielt eine beschleunigte Zulassung durch die FDA, basierend auf der Gesamtansprechrate und der Dauer dieser Reaktionen bei Patienten in der Studie. Anstatt auf Daten zu warten, ob das Medikament tatsächlich das Überleben verlängert, was zu zusätzlichen Monaten oder Jahren führen kann, kann ein Medikament im Rahmen des beschleunigten Zulassungsverfahrens auf der Grundlage von Ersatzendpunkten zugelassen werden. Das Arzneimittelunternehmen muss zusätzliche Studien durchführen, um zu bestätigen, dass Sacituzumab Govitecan klinische Vorteile für diese Patienten hat.

In diesem Fall beruhte die Zulassung auf dem Nachweis, dass Sacituzumab Govitecan Tumore schrumpft. Bei Patienten mit dreifach negativem Brustkrebs geht die FDA davon aus, dass eine Tumorschrumpfung mit hinreichender Wahrscheinlichkeit einen tatsächlichen klinischen Nutzen vorhersagt, beispielsweise eine längere Zeit bis zum Wachstum des Tumors oder möglicherweise ein längeres Überleben, erklärte Dr. Lipkowitz.

Eine größere klinische Studie, in der Sacituzumab Govitecan bei Patienten mit metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs getestet wurde, wurde kürzlich wegen vielversprechender Ergebnisse vorzeitig abgebrochen, gab Immunomedics im vergangenen Monat bekannt. Die als ASCENT bezeichnete Studie wies die Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip zu, entweder Sacituzumab Govitecan oder eine Standardchemotherapie zu erhalten.

Das Medikament wird auch bei Patienten mit anderen Arten von Brustkrebs getestet. In einer weiteren laufenden Studie wird beispielsweise Sacituzumab Govitecan bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs getestet, der Östrogen- und / oder Progesteronrezeptoren (Hormonrezeptor-positiver Brustkrebs genannt) und niedrige HER2-Spiegel aufweist, von denen ebenfalls gezeigt wurde, dass sie hohe Trop-Spiegel aufweisen -2.

Die ursprüngliche Studie rekrutierte zunächst Patienten mit einer Reihe verschiedener Krebsarten, sagte Dr. Rugo. Die Forscher entschieden sich aufgrund vielversprechender vorläufiger Ergebnisse und des Mangels an wirksamen Medikamenten für diese Patienten, die Aufnahme von Patienten mit dreifach negativem Brustkrebs zu erweitern. Weitere Studien, in denen Sacituzumab Govitecan auf andere Tumortypen getestet wird, laufen derzeit.

"Ich finde es wirklich aufregend, neue Agenten zu haben", sagte Dr. Rugo. "Es bietet unseren Patienten, die an einem wirklich resistenten Krebs leiden, neue Hoffnung."

Quelle: National Cancer Institute

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