Bei Kindern mit Neuroblastom belegen die Studienergebnisse die kontinuierliche Weiterentwicklung der Behandlung

Für viele Kinder mit fortgeschrittenen Formen des Neuroblastoms ist es vorteilhafter, im Rahmen ihrer Behandlung zwei separate Stammzelltransplantationen zu erhalten als eine. Dies geht aus den Ergebnissen einer NCI-gestützten klinischen Studie der Children's Oncology Group (COG) hervor.

Kinder in der Studie hatten ein Hochrisiko-Neuroblastom, was bedeutet, dass ihre Tumore Merkmale aufwiesen, die den Krebs besonders aggressiv und schwer zu behandeln machen. Kinder, die zwei Transplantationen erhielten, die mehrere Wochen voneinander entfernt waren, lebten wesentlich länger, ohne dass ihr Krebs fortschritt oder andere krebsbedingte Probleme aufwies , ein Ergebnis, das als ereignisfreies Überleben bekannt ist , als Kinder, die sich einer einzigen Transplantation unterzogen hatten, berichtete Dr. Julie Park aus Seattle Kinderkrankenhaus und ihre Kollegen 27. August in JAMA .

Die Durchführung von zwei Transplantationen – Tandemtransplantationen genannt – ist jedoch intensiver und die Kinder, die Tandemtransplantationen erhielten, blieben länger im Krankenhaus, berichteten die Forscher. Sie hatten jedoch keine schlimmeren Nebenwirkungen.

Die Ergebnisse der Studie wurden erstmals vor mehr als 3 Jahren auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology vorgestellt. Seitdem ist eine Tandemtransplantation – mit demselben initialen (oder Induktions- ) und prätransplantierten (oder konditionierenden ) Chemotherapie-Schema, das in der Studie verwendet wurde – zur Standardbehandlung für die meisten Kinder in den USA mit einem Hochrisiko-Neuroblastom geworden, erklärte Nita Seibel , MD, Leiter der pädiatrischen Festtumortherapie im NCI- Programm zur Krebstherapie und -evaluierung .

Weitere Fortschritte oder Behandlungsmöglichkeiten dürften sich abzeichnen, fuhr Dr. Seibel fort. Andere Behandlungsansätze seien auch bei Kindern mit einem Hochrisiko-Neuroblastom vielversprechend, und NCI unterstütze COG-geführte Studien, in denen einige dieser Ansätze getestet wurden.

"Obwohl Tandemtransplantation der derzeitige Standard ist, werden wir zusätzliche Informationen darüber erhalten, ob alternative Ansätze die Ergebnisse für diese Kinder weiter verbessern können", sagte Dr. Seibel.

Fortsetzung der Bewegung in Richtung einer intensiveren Behandlung

In den USA wird bei etwa 800 Kindern jedes Jahr ein Neuroblastom diagnostiziert. Es ist der häufigste solide Tumor außerhalb des Gehirns, der bei Kindern diagnostiziert wird. Der Krebs entsteht in unreifen Nervenzellen, und Neuroblastomtumoren bilden sich häufig im und in der Nähe des Abdomens und im Brust- oder Nackenbereich entlang der Wirbelsäule.

Ungefähr die Hälfte der Kinder, bei denen ein Neuroblastom diagnostiziert wurde, leidet an einer Hochrisikokrankheit. Verschiedene Merkmale können das Krebsrisiko erhöhen, z. B. ob der Krebs weit verbreitet ist oder eine bestimmte genetische Veränderung aufweist.

Die Behandlung von Patienten mit einem Hochrisiko-Neuroblastom beginnt mit einer Induktionstherapie, bei der mehrere medikamentöse Chemotherapien durchgeführt werden und der Primärtumor nach Möglichkeit chirurgisch entfernt wird. Anschließend folgt eine Konsolidierungstherapie , bei der eine hochdosierte Chemotherapie verabreicht und die als autologe Transplantation bezeichneten gespeicherten Blutstammzellen des Patienten infundiert werden . Es folgt eine Strahlentherapie der primären Tumorstellen und manchmal der Stellen von Metastasen. Und schließlich gibt es eine Nachkonsolidierungstherapie , bei der es sich in der Regel um das Immuntherapeutikum Dinutuximab (Unituxin) zusammen mit Isotretinoin handelt .

Für viele Jahre galt das Hochrisiko-Neuroblastom als nahezu unheilbar. Weil es so aggressiv ist und sich schnell als tödlich erweisen kann, hat die Entwicklung von Therapien, die einen Rückfall verhindern oder verzögern können, eine hohe Priorität, sagte Dr. Seibel. Im Laufe der Zeit haben die angewandten Behandlungen an Komplexität und Intensität zugenommen und die Heilungsraten auf über 50% gesteigert.

"Die Behandlung ist definitiv kompliziert", sagte Dr. Seibel. "Es ist immer eine sorgfältige Abwägung zwischen dem Versuch, zu viel Toxizität zu vermeiden, und dem Versuch, ein Heilmittel bereitzustellen."

Bessere Chancen für den Erfolg einer Immuntherapie schaffen?

Nachdem vor mehr als einem Jahrzehnt einige kleine klinische Studien für Tandemtransplantationen bei Patienten mit einem Hochrisiko-Neuroblastom vielversprechend waren, startete COG die große Studie, um mit Sicherheit herauszufinden, ob der Tandemansatz besser war als eine einzelne Transplantation.

Alle Studienteilnehmer erhielten die gleiche Induktionschemotherapie und Operation. Kinder, deren Krebs nach der Induktion nicht fortschritt, erhielten nach dem Zufallsprinzip entweder eine einzelne autologe Stammzelltransplantation oder eine Tandemtransplantation.

Zwischen 2007 und 2012 nahmen mehr als 650 Kinder an der Studie teil. Es wurden jedoch nur 355 zufällig der Einzel- oder Doppeltransplantation zugewiesen. In einigen Fällen war dies darauf zurückzuführen, dass der Krebs eines Kindes fortschritt oder ein Kind nicht mehr gesund genug war, um eine Stammzelltransplantation zu erhalten. Häufiger verließen Kinder, die sich ursprünglich eingeschrieben hatten, die Studie, und ihre Familien entschieden sich dagegen, zufällig einer der beiden Behandlungsgruppen zugeordnet zu werden.

Das ist nicht unerwartet, sagte Dr. Lisa Diller vom Dana-Farber Cancer Institute, der leitenden Ermittlerin der Studie. "Dies ist eine große Entscheidung, die Familien über eine lebensbedrohliche Krankheit treffen", sagte sie. Und vor allem, weil die Behandlungen intensiver geworden sind, „ist es eine sehr schwere Entscheidung.“

Unter den Kindern, die nach dem Zufallsprinzip einer Behandlungsgruppe zugeordnet wurden, betrug das ereignisfreie Überleben in der Tandemtransplantationsgruppe 61,1% und in der Einzeltransplantationsgruppe 48,4% bei einem mittleren Follow-up von 3 Jahren.

Die Gesamtlebensdauer der Patienten verbesserte sich nicht, obwohl die Studie nicht darauf ausgelegt war, eine Verbesserung dieses Ergebnisses zu erzielen. Dies sei zum Teil darauf zurückzuführen, schrieb das Forscherteam, dass Kinder, wenn ein Rückfall festgestellt wird, schnell zu neuen Behandlungen übergehen und der Versuch, die Auswirkung einer neuen Therapie auf das Überleben gegenüber der Erstbehandlung zu entwirren, problematisch sein kann.

Die meisten Kinder in der Studie erhielten Dinutuximab, das sich während der Studie als wirksame Therapie für Kinder mit einem Hochrisiko-Neuroblastom erwies. Kinder in der Studie, die eine Immuntherapie mit Dinutuximab erhielten, erhielten das Medikament im Rahmen anderer COG-Studien, die die Food and Drug Administration veranlassten, das Medikament bei Kindern mit Risikokrankheiten zuzulassen.

Dr. Park und ihre Kollegen beschlossen, das Überleben von Studienteilnehmern, die ebenfalls mit Dinutuximab behandelt wurden, genauer zu untersuchen. Drei Jahre nach Erhalt der Immuntherapie hatten Kinder, die sich einer Tandemtransplantation unterzogen hatten, ein wesentlich besseres ereignisfreies (73,3% gegenüber 54,7%) und insgesamt (84% gegenüber 73,5%) Überleben als Kinder, die eine einzelne Transplantation erhielten. Auch diese Analyse war jedoch kein geplanter Teil des Versuchs.

Das verbesserte Überleben nach der Behandlung mit Dinutuximab in der Tandem-Transplantat-Gruppe könnte das Ergebnis mehrerer Faktoren sein, stellten die Prüfärzte fest. Zum Beispiel könnte eine Tandemtransplantation, indem das Ausmaß des Krebses im Körper um mehr als eine einzelne Transplantation verringert wird, eine Öffnung für die Immuntherapie schaffen, um die Krankheit besser unter Kontrolle zu halten, schrieben sie.

Mit anderen Worten, Dr. Diller sagte: „Sie fordern die [Immuntherapie] auf, weniger zu tun.“ Sie warnte jedoch, dass es „andere Erklärungen geben könnte“ und dass weitere Untersuchungen erforderlich sind, um besser zu verstehen, was passieren könnte.

Weitere Anstrengungen für mehr Überleben, weniger Nebenwirkungen

Insgesamt zeigen die Ergebnisse der Studie, dass "auch in der Ära der Präzisionsmedizin" eine autologe Tandem-Stammzelltransplantation "bei den meisten Patienten mit einem Hochrisiko-Neuroblastom" eingesetzt werden sollte, schrieb Dr. Rochelle Bagatell vom Kinderkrankenhaus in Philadelphia. und Meredith Irwin, MD, vom Hospital for Sick Children in Toronto, in einem begleitenden Editorial in JAMA .

Sie warnten jedoch davor, dass die größere Wirksamkeit einer Tandemtransplantation „im Zusammenhang mit den verabreichten Induktions- und Nachkonsolidierungstherapien“ in der Studie in Betracht gezogen werden muss. Andere Behandlungsansätze könnten sich als wirksamer und / oder weniger toxisch erweisen, schrieben sie.

In Europa beispielsweise behandeln viele Kliniker Kinder mit einem Hochrisiko-Neuroblastom derzeit nur mit einer einzigen Stammzelltransplantation, jedoch mit anderen Induktions- und Prätransplantationskonditionierungsschemata als in der COG-Studie. In einer großen internationalen klinischen Studie hatten Kinder, die das europäische Induktionsschema gefolgt von einer einzelnen Transplantation erhielten, ein wesentlich besseres ereignisfreies Überleben als Kinder, die das europäische Induktionsschema gefolgt von dem in der COG-Studie verwendeten Konditionierungsschema für eine einzelne Transplantation erhielten.

Tatsächlich hat COG eine klinische Phase-3-Studie für Kinder mit neu diagnostiziertem Hochrisiko-Neuroblastom gestartet , die 5 Behandlungsgruppen umfasst , darunter eine, die das in Europa angewandte Konditionierungsschema erhalten wird.

Die Studie umfasst auch ein anderes Medikament, I 131 MIBG ( Azedra ) , das bereits in klinischen Studien an Kindern mit Neuroblastom getestet wird, das nach einer früheren Behandlung zurückgekehrt ist. In der aktuellen COG-Studie wird im Rahmen der Induktionstherapie I 131 MIBG getestet, das Strahlung direkt an Krebszellen abgibt. In der Studie wird auch die Anwendung der zielgerichteten Therapie Crizotinib (Xalkori) bei Kindern getestet, deren Tumoren eine spezifische genetische Veränderung aufweisen.

In einer kleineren Frühphasen-COG-Studie wird der Zusatz von Dinutuximab zur Standardinduktionschemotherapie getestet .

Trotz dieser Studien gibt es einen wichtigen Bereich, in dem Fortschritte erzielt werden müssen, Dr. Bagatell und Irwin schrieben. "Derzeit ist nicht klar, ob alle Hochrisikopatienten gleichermaßen von einer Intensivierung profitieren", betonten sie.

Ein weiterer Schwerpunkt, so Dr. Diller, liege darin, die Daten und Analysen von Tumor- und anderen Gewebeproben aus abgeschlossenen und laufenden Studien zu nutzen, um „ein besseres biologisches Verständnis darüber zu erlangen, was in den Tumoren und individuellen Unterschieden der einzelnen Patienten vor sich geht in der Tumorreaktion auf die Therapie. "

Auf diese Weise können Forscher möglicherweise Biomarker und Untergruppen von Patienten mit Risikokrankheiten identifizieren, die möglicherweise eine intensivere Therapie benötigen oder eher auf eine bestimmte Behandlung ansprechen.

"Aber das erfordert mehr Patienten, mehr Studien und definitiv internationale Zusammenarbeit", sagte sie.

Quelle: National Cancer Institute