Selpercatinib ist vielversprechend gegen Lungenkrebs mit Veränderungen im RET-Gen

Das RET-Gen betreffende Genfusionen treten bei einem geringen Prozentsatz von Lungenkrebs auf, einschließlich Fusionen, an denen das KIF5B-Gen beteiligt ist.

Kredit: Angepasst von Journal of Thoracic Oncology. Jan 2018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tho.2017.10.021. CC BY-NC-ND 4.0.

Das Prüfpräparat Selpercatinib kann nach vorläufigen Ergebnissen einer klinischen Studie Lungenkrebspatienten zugute kommen, deren Tumoren eine Veränderung des RET- Gens aufweisen.

Ungefähr 2% der Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) haben Fusionen zwischen dem RET- Gen und anderen DNA-Segmenten. Diese Genfusionen können zur Produktion abnormaler RET-Proteine führen, die das Wachstum von Krebszellen anregen.

Selpercatinib (LOXO-292) ist eine zielgerichtete Therapie , die die Aktivität abnormaler RET-Proteine hemmt. Das Medikament ist eine orale Therapie, die Patienten als Pille nehmen.

In der Studie sprachen mehr Patienten auf das Medikament an – das heißt, ihre Tumore schrumpften – als bei älteren Medikamenten, die RET hemmen. Patienten, die mit Selpercatinib behandelt wurden, hatten auch weniger Nebenwirkungen.

„Dies ist ein neues Medikament , das zu dauerhaften Reaktionen führt“ bei Patienten , deren Lungenkarzinome gehören RET Veränderungen, sagte Alexander Delong, MD, von Memorial Sloan Kettering Cancer Center, der die Studie die Erkenntnisse bei der Weltkonferenz für Lungenkrebs in Barcelona im September vorgestellt 9.

Das Medikament überquerte auch die Blut-Hirn-Schranke und schrumpfte Tumoren im Gehirn und anderen Teilen des Zentralnervensystems , fügte Dr. Drilon hinzu und stellte fest, dass sich diese Art von Lungenkrebs häufig auf das Gehirn ausbreitet.

Ergebnisse klinischer Studien

Veränderungen im RET- Gen sind selten und treten bei weniger als 1% der meisten Krebsarten auf. Sie treten jedoch häufiger bei Lungenkrebs auf und treten bei 10 bis 20% der Schilddrüsenkrebsfälle auf.

Die Food and Drug Administration (FDA) hat keine gezielten Therapien für diese Form von Lungenkrebs zugelassen, die als RET- Fusions-positiver NSCLC bezeichnet wird.

Die in Barcelona vorgestellten Ergebnisse beziehen sich hauptsächlich auf die ersten 105 Patienten mit RET- Fusions-positivem NSCLC, die in die Studie mit dem Namen LIBRETTO-001 aufgenommen wurden. Loxo Oncology, der Hersteller von Selpercatinib, und Eli Lilly haben die Studie gesponsert.

Von dieser Gruppe sprachen 71 von 105 (68%) Patienten, die zuvor eine Chemotherapie erhalten hatten, auf Selpercatinib an. Unter einer zusätzlichen Gruppe von 34 Patienten, die zuvor nicht behandelt worden waren, sprachen 29 (85%) auf das Medikament an.

Die mediane Ansprechdauer betrug 20,3 Monate, und drei Patienten zeigten ein vollständiges Ansprechen , was bedeutet, dass laut Dr. Drilon laut Bildgebung keine Anzeichen von Krebs mehr vorhanden waren.

In der Studie sprachen 10 von 11 (91%) Patienten mit Hirnmetastasen auf das Medikament an.

„Dieses Medikament wie eine sehr effektive neue Therapie für unsere Patienten mit Lungenkrebs sieht“ die RET Veränderungen haben, sagte Roy S. Herbst, MD, Ph.D., ein Lungenkrebs – Experte und Leiter der medizinischen Onkologie an der Yale Cancer Center, wer war nicht in den Prozess involviert.

Konzentration auf RET

In den letzten Jahren wurden in klinischen Studien mehrere Arzneimittel getestet, die gleichzeitig RET und andere krebsrelevante Proteine hemmen sollen, darunter Cabozantinib (Cabometyx) und Vandetanib (Caprelsa) .

Der Unterschied zwischen Selpercatinib und älteren RET-Hemmern, erklärte Dr. Drilon während seines Vortrags, besteht darin, dass das neue Medikament nur RET blockiert, was die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen verringert, die durch Wechselwirkungen mit mehreren Arzneimitteltargets verursacht werden. Im Gegensatz dazu waren frühere RET-Inhibitoren Multikinaseinhibitoren, die zusätzlich zu RET andere Proteine blockierten.

"Dieses Medikament ist in seiner Zielsetzung viel spezifischer als frühere RET-Hemmer", sagte Dr. Herbst.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Selpercatinib waren Mundtrockenheit, Durchfall, Bluthochdruck und erhöhte Blutspiegel von zwei Leberenzymen. Die meisten davon waren laut den Forschern leicht zu handhaben.

"Was wir mit Selpercatinib [in klinischen Studien] sehen, unterscheidet sich sehr von dem, was wir mit anderen [RET-bezogenen] Wirkstoffen gesehen haben", sagte Dr. Drilon in Barcelona und stellte fest, dass nur 9 von 531 (1,7%) Patienten betroffen waren In der Studie wurde die Behandlung mit Selpercatinib aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen.

Behandlung von Krankheiten im Zentralnervensystem

Die in Barcelona vorgestellten Ergebnisse stützen sich auf frühere Untersuchungen, die darauf hinwiesen, dass Selpercatinib besonders wirksam gegen Tumoren ist, die sich auf das Gehirn und andere Teile des Zentralnervensystems ausgebreitet haben.

Anfang dieses Jahres berichteten Dr. Drilon und seine Kollegen beispielsweise, dass ein Patient mit RET- Fusions-positivem NSCLC, der sich auf die Auskleidung des Zentralnervensystems ausgebreitet hatte, auf Selpercatinib ansprach.

Der Patient, dessen Krankheit aufgrund eines früheren Multi-Kinase-Hemmers und einer Strahlentherapie fortgeschritten war, hatte eine „lebhafte und anhaltende Reaktion“ auf Selpercatinib, berichteten die Forscher.

"Wir sehen bedeutende klinische Aktivitäten im Gehirn", sagte Dr. Drilon in Barcelona.

Fast 25% der Patienten mit RET- Fusions-positivem NSCLC haben zum Zeitpunkt der Diagnose Krebs im Zentralnervensystem, und die Krankheit breitet sich häufig auf das Gehirn aus.

Basierend auf den Daten aus der klinischen Studie sagte Dr. Drilon, dass Selpercatinib das Potenzial zu haben scheint, Krankheiten im Zentralnervensystem zu behandeln und sogar die Entwicklung von Hirnmetastasen zu verhindern.

Fortschritte bei der Behandlung von Lungenkrebs

Loxo Oncology hat angekündigt, noch in diesem Jahr einen neuen Arzneimittelantrag bei der FDA einzureichen, um Selpercatinib zur Behandlung von RET- Fusions-positivem NSCLC zuzulassen.

Dr. Herbst prognostizierte, dass Selpercatinib wahrscheinlich zugelassen wird und dass Ärzte das Medikament bei Patienten einnehmen werden, bei denen durch Tests wie DNA-Sequenzierung / RNA-Sequenzierung oder FISH RET- Veränderungen festgestellt werden.

Die Studienergebnisse seien "so gut", dass eine randomisierte Studie , in der Selpercatinib mit einer anderen Behandlung wie einer Chemotherapie verglichen wird, wahrscheinlich nicht erforderlich wäre.

Dr. Herbst nimmt seit mehr als zwei Jahrzehnten an der Weltkonferenz zum Thema Lungenkrebs teil und reflektiert die Fortschritte auf diesem Gebiet.

"Bei einem Treffen vor 22 Jahren in Dublin," erinnerte er sich, "handelte es sich bei den aufregendsten Präsentationen um Kombinationen von Chemotherapie, die das Überleben von Patienten mit Lungenkrebs um ein oder zwei Monate verbesserten."

Mit der aktuellen Studie, "hören wir über ein Medikament, das das Überleben für ein Jahr oder möglicherweise viel mehr verbessern kann", fuhr er fort. "Das ist ein Fortschritt, der durch ein verbessertes Verständnis der Biologie von Lungentumoren ermöglicht wurde."

Quelle: National Cancer Institute

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