Medikamentenkombination kann den einzigartigen Metabolismus von Leukämie-Stammzellen

als Ziel haben

In den Zellen findet der Stoffwechsel in den Mitochondrien statt (rot).

Bildnachweis: Nationales Institut für Kindergesundheit und menschliche Entwicklung

Zwei kürzlich durch NCI finanzierte Studien könnten erklären, warum die Kombination zweier Krebstherapien gegen akute myeloische Leukämie (AML) wirksam ist. Die Medikamente arbeiten zusammen, um auf Krebsstammzellen zu zielen, eine Untergruppe von Zellen, von denen angenommen wird, dass sie alle anderen Krebszellen bilden.

Die Studien zeigten, dass die Medikamente Venetoclax (Venclexta) und Azacitidin (Vidaza) den einzigartigen Stoffwechsel von Leukämie-Stammzellen blockieren.

Krebsstammzellen besitzen zwei Schlüsseleigenschaften: die unbestimmte Fähigkeit, Kopien von sich selbst zu erstellen, und die Fähigkeit, andere Variationen von Krebszellen hervorzurufen. Aufgrund dieser Eigenschaften wird angenommen, dass diese spezialisierten Zellen hauptsächlich für die Entstehung, das Wachstum, die Verbreitung und das Wiederauftreten von Krebs verantwortlich sind.

Behandlungen, die Krebsstammzellen nicht töten, sind wie "Unkraut ziehen und nicht die Wurzel bekommen", erklärte der leitende Ermittler Craig Jordan von der University of Colorado School of Medicine. "Natürlich wird es wiederkommen", sagte er. Dr. Jordan und sein Team untersuchen unter anderem, wie Krebsstammzellen angegriffen werden können.

"Wenn Sie Krebsstammzellen gezielt ansprechen möchten, müssen Sie ihre einzigartigen Eigenschaften herausfinden", sagte Steven Hou, Ph.D., Leiter der NCI-Abteilung für Stammzellenregulierung und Tieralterung, der nicht an den Studien beteiligt war.

Ein Merkmal, das Krebsstammzellen auszeichnet, ist der Stoffwechsel, dh die Art und Weise, wie Brennstoff zur Energiegewinnung verwendet wird. In den letzten Jahren haben Forscher herausgefunden, dass Krebsstammzellen aus mehreren Tumorarten mehr als bei jeder anderen Methode auf eine Art Stoffwechsel angewiesen sind, die als oxidative Phosphorylierung bezeichnet wird.

Anhand von Zellproben von Menschen mit AML, die im Rahmen einer klinischen Studie mit der Venetoclax-Azacitidin-Kombination behandelt wurden, entdeckten Dr. Jordan und seine Kollegen, dass durch die Behandlung der Treibstoff der Leukämie-Stammzellen für die oxidative Phosphorylierung abgeschnitten wurde.

Diese Ergebnisse zeigen "zum ersten Mal, dass ein therapeutischer Eingriff [Leukämie-Stammzellen] bei Patienten mit AML durch Störung des Energiemetabolismus ausrotten kann", schreiben die Forscher.

Krebsstammzellstoffwechsel

Leukämiezellen sind zum Überleben auf ein Protein namens BCL-2 angewiesen. In früheren Laborexperimenten entdeckten Dr. Jordan und sein Team, dass durch das Blockieren von BCL-2 Leukämie-Stammzellen durch Interferenz mit der oxidativen Phosphorylierung abgetötet wurden.

In einer frühen Phase der klinischen Studie eliminierte Azacitidin plus Venetoclax – ein Medikament, das BCL-2 hemmt – bei 73% der älteren Patienten mit neu diagnostizierter AML alle Krankheitsspuren. Einige Patienten sprachen mehr als ein Jahr später auf die Behandlung an.

Die Häufigkeit und Dauerhaftigkeit dieser Reaktionen sind "bemerkenswert beeindruckend", sagte Dr. Ravi Majeti, ein Leukämie-Experte an der Stanford University, der nicht an diesen Studien beteiligt war.

Dr. Jordan und seine Kollegen ahnten, dass die Wirksamkeit der experimentellen Behandlung möglicherweise ihre Fähigkeit widerspiegelt, Leukämie-Stammzellen zu bekämpfen.

In einer der am 12. November in Nature Medicine veröffentlichten neuen Studie untersuchten die Forscher Proben von AML-Zellen von 33 Teilnehmern der oben genannten klinischen Studie. Zur Kontrolle untersuchten sie auch die Reaktionen von 88 Menschen mit AML auf andere Therapien, wie z. B. eine Standard-Chemotherapie. Von diesen Patienten hatten 85% in der Venetoclax plus Azacitidin-Gruppe und 51% in der Kontrollgruppe eine vollständige Remission .

Sie fanden heraus, dass die Kombinationstherapie, jedoch nicht die Chemotherapie, die oxidative Phosphorylierung störte und Leukämie-Stammzellen rasch abtötete. Die Forscher unterschieden Leukämie-Stammzellen von regulären Leukämiezellen durch das Vorhandensein oder Fehlen bestimmter Moleküle. Die Kombinationsbehandlung tötete auch normale Leukämiezellen, nicht aber gesunde Blutstammzellen.

In Laborversuchen fanden die Forscher heraus, dass nur die Kombination von Venetoclax und Azacitidin die oxidative Phosphorylierung störte und Leukämie-Stammzellen abtötete; Kein Medikament alleine hatte die gleichen Wirkungen.

Die Brennstoffquelle abschalten

In der Begleitstudie, die am 12. November in Cancer Cell veröffentlicht wurde , untersuchten Dr. Jordan und seine Kollegen den Stoffwechsel von Leukämie-Stammzellen genauer .

Bei Verwendung von Leukämie-Stammzellproben von drei Teilnehmern der klinischen Venetoclax-Studie stellte das Team fest, dass die Kombinationsbehandlung die Aminosäuren , Moleküle, die als Brennstoff für den Energiestoffwechsel verwendet werden können, verbrauchte.

Folgestudien von Krebszellen, die von mit AML neu diagnostizierten Personen isoliert wurden, zeigten, dass diese Leukämie-Stammzellen ausschließlich von Aminosäuren als Brennstoff für die oxidative Phosphorylierung abhängig waren. In Abwesenheit von Aminosäuren konnten die Leukämie-Stammzellen nicht auf andere Stoffwechselmethoden oder Brennstoffquellen umstellen, fanden die Forscher heraus.

Im Gegensatz dazu beeinflusste der Mangel an Aminosäuren das Wachstum und das Überleben von gesunden Blutstammzellen und normalen Krebszellen derselben Patienten nicht wesentlich.

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Leukämie-Stammzellen aus neu diagnostizierter AML weniger "metabolisch flexibel" sind als andere Zellen, erklärte Dr. Jordan. Weil sie sich nicht anpassen können, wenn ihre bevorzugte Brennstoffquelle abgeschaltet ist, sterben die Zellen.

Aber Leukämie-Stammzellen von anderen Patienten mit AML könnten sich von denen in dieser Studie unterscheiden, so Dr. Hou. Variationen oder Heterogenitäten beim Aufbau von Krebszellen könnten bedeuten, dass Leukämie-Stammzellen einiger Menschen zu anderen Stoffwechselmethoden wechseln und die Behandlung überleben können, erklärte er.

Leukämie-Stammzellen nach Rückfall

Obwohl Venetoclax plus Azacitidin für ältere Menschen mit AML, die noch keine Krebsbehandlung erhalten haben, anscheinend wirksam zu sein scheint, haben andere klinische Studien gezeigt, dass diese Kombination bei Menschen mit AML, die zurückgekehrt sind ( Rückfälle ) oder nicht angesprochen haben, nicht sehr aktiv ist zur vorherigen Behandlung ( refraktär ).

Dr. Jordans Team argumentierte, dass der Metabolismus von Leukämie-Stammzellen bei diesen Patienten unterschiedlich sein könnte, so dass sie nicht länger anfällig für die Wirkungen von Venetoclax und Azacitidin sind.

Tatsächlich tötete die Behandlung mit Venetoclax plus Azacitidin keine Leukämie-Stammzellen von Patienten mit rezidivierter Erkrankung. Verglichen mit Leukämie-Stammzellen von zuvor unbehandelten Patienten waren die von rezidivierten Patienten weniger auf Aminosäuren und oxidative Phosphorylierung angewiesen, da sie auch eine andere Brennstoffquelle metabolisieren konnten: Fettsäuren .

"In der Mehrzahl der neu diagnostizierten AML sind [Krebsstammzellen] metabolisch unflexibel – es sind Aminosäuren oder nichts", erklärte Dr. Jordan. "Wenn die Krankheit fortschreitet und die Patienten nach der Therapie zurückfallen, werden die [Krebsstammzellen] flexibler. Zu diesem Zeitpunkt können sie andere Brennstoffe verbrennen und es ist schwieriger, sie abzutöten."

Als die Forscher Leukämie-Stammzellen von Patienten mit rezidivierter Erkrankung mit Venetoclax, Azacitidin und einem Medikament, das die Aufnahme von Fettsäuren blockiert, behandelten, starben die Zellen jedoch. Die Kombination aus drei Medikamenten könnte ein potenzieller Behandlungsansatz für Menschen mit rezidivierter AML sein, schrieben die Forscher.

Ein neuartiges Behandlungskonzept

Der einzigartige Metabolismus von Leukämie-Stammzellen sei eine Anfälligkeit, die zuvor noch nicht als therapeutische Chance gewürdigt worden sei, sagte Dr. Jordan. "Wir glauben, dass dies ein Schritt in die richtige Richtung ist", um effektivere Therapien für AML zu entwickeln, fügte er hinzu.

Und da Krebsstammzellen aus soliden Tumoren wie Gehirn-, Brust- und Bauchspeicheldrüsenkrebs ebenfalls auf oxidative Phosphorylierung angewiesen sind, ist es möglicherweise möglich, sie auf die gleiche Weise als Ziel zu verwenden.

"Wir hoffen, dass Wissenschaftler, die andere Krebsarten untersuchen, dieses Konzept annehmen und prüfen, ob es für andere Patienten gültig ist", sagte Dr. Jordan.

Es ist jedoch nicht ganz klar, ob diese metabolische Anfälligkeit der Hauptgrund ist, warum die Behandlung mit Venetoclax plus Azacitidin Leukämie-Stammzellen abtötet, warnte Dr. Majeti. Als Inhibitor von BCL-2 wurde Venetoclax entwickelt, um einen Zelltodmechanismus namens Apoptose zu aktivieren.

Ob die vorherrschende Wirkung von Venetoclax durch Apoptose oder Metabolismus bewirkt wird, "ist die Jury noch nicht dabei", sagte Dr. Majeti.

Quelle: National Cancer Institute

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