Experimentelle Medulloblastom-Behandlung erhält einen Schub mit Nanopartikeln

Das Nanopartikel besteht aus einem flexiblen Polymer (blau), das sich zu winzigen seifenblasenartigen Formen zusammenfügt, in deren Mitte sich das Medikament (rot) befindet.

Bildnachweis: Marina Sokolsky-Papkov, UNC-Chapel Hill

Eine neue Studie an Mäusen hat gezeigt, dass das Laden des Krebsmedikaments Palbociclib (Ibrance) in Nanopartikel seine Fähigkeit zur Bekämpfung des Medulloblastoms , einer Art von Hirntumoren, steigern kann. Die Nanopartikelbeschichtung hilft dem Medikament, Tumore besser zu erreichen und länger im Körper zu bleiben, so die Forscher, die die Studie leiteten.

Das Medulloblastom ist ein seltener, aggressiver Hirntumor, der Kinder und junge Erwachsene betrifft. Während die meisten Patienten durch Operation, Bestrahlung und Chemotherapie geheilt werden, bleiben sie typischerweise mit schwächenden Nebenwirkungen zurück. Und für den 1 von 5 Menschen, dessen Krebs nach der Ersttherapie wieder auftritt, gibt es keine hochwirksamen Behandlungsoptionen.

„Obwohl die Standard-Medulloblastom-Therapie für die meisten Patienten wirksam ist, ist sie immer noch nicht wirklich zufriedenstellend, mit behindernder Toxizität und zu vielen Ausfällen“, sagte der pädiatrische Neuroonkologe Timothy Gershon, MD, Ph.D., von der University of North Carolina (UNC) Lineberger Comprehensive Cancer Center in Chapel Hill, einer der leitenden Forscher der Studie.

Die Studie zeigte, dass Palbociclib allein Medulloblastom-Tumoren bei Mäusen nicht schrumpfen ließ und die Mäuse schnell starben. Als die Forscher Mäuse mit Palbociclib behandelten, das mit Nanopartikeln beladen war, lebten die Mäuse länger, aber ihre Tumore wuchsen schließlich wieder .

Mäuse, die mit Nanopartikeln behandelt wurden, die sowohl Palbociclib als auch einen anderen Wirkstoff, Sapanisertib , enthielten, lebten jedoch wesentlich länger als diejenigen, die mit einem der beiden Wirkstoffe allein behandelt wurden. Die Ergebnisse der teilweise vom NCI finanzierten Studie wurden am 26. Januar in Science Advances veröffentlicht.

„Eine der Herausforderungen bei der Behandlung von Medulloblastomen ist das Eindringen von Arzneimitteln in Tumore, und es scheint, dass diese Nanopartikelformulierung das Arzneimittel genau darin besser macht: in das Gehirn einzudringen und in Tumore einzudringen“, sagte Marta Penas-Prado, MD, vom Zentrum des NCI für die Krebsforschung . Dr. Penas-Prado, der erwachsene Patienten mit Medulloblastom betreut, war nicht an der Studie beteiligt.

Angesichts dieser vielversprechenden Ergebnisse aus der Mausstudie „überlegen wir Möglichkeiten, diesen Ansatz in klinische Studien einzubringen“, sagte die andere leitende Forscherin der Studie, Marina Sokolsky-Papkov, Ph.D., von UNC-Chapel Hill.

Mängel von Palbociclib

Palbociclib ist eine zielgerichtete Therapie , die ein Proteinpaar – CDK4 und CDK6 – blockiert, das bei einigen Tumoren abnormal wirkt und sie dazu bringt, unkontrolliert zu wachsen. Es wird derzeit zur Behandlung von Brustkrebs eingesetzt und wird zur Behandlung anderer Krebsarten mit abnormaler CDK4- und CDK6-Aktivität, einschließlich Medulloblastom, untersucht.

Für ihre Studie verwendeten die Forscher Mäuse, die gentechnisch verändert wurden, um wenige Tage nach der Geburt Medulloblastom-Tumoren zu entwickeln. Ohne Behandlung überlebten diese Mäuse nur wenige Tage nach der Entwicklung von Tumoren.

Die Behandlung der Mäuse mit Palbociclib half den Mäusen nicht länger zu leben, fanden die Forscher heraus. Das liegt daran, dass das Medikament nicht so leicht ins Gehirn gelangt, erklärte Dr. Sokolsky-Papkov.

In solchen Fällen, sagte sie, „ist der traditionelle Ansatz: ‚Versuchen wir es mit einer höheren Dosis, um etwas mehr ins Gehirn zu bekommen.' Aber alles, was nicht ins Gehirn gelangt, landet woanders im Körper und erzeugt Toxizität.“

Stattdessen entwarf das Team ein Nanopartikel, von dem sie hofften, dass es Palbociclib helfen würde, Tumore im Gehirn zu erreichen und es für den Rest des Körpers weniger toxisch zu machen. Um die Nanopartikel herzustellen, verwendeten sie ein flexibles Polymer, das sich zu winzigen seifenblasenähnlichen Formen zusammenfügt, die als Mizellen bezeichnet werden und das Medikament in der Mitte umschließen. Sobald sie sich im Körper befinden, setzen die Nanopartikel die eingekapselten Medikamente langsam frei.

„Unser Polymer ist insofern einzigartig, als es einen großen Teil des Arzneimittels im Inneren halten kann“, sagte Dr. Sokolsky-Papkov, dessen Forschung sich auf Nanotechnologie-basierte Arzneimittelabgabesysteme konzentriert. "Außerdem hat es die Fähigkeit, mehrere Medikamente in derselben Mizelle zu halten."

Nanopartikel helfen Palbociclib, Hirntumore zu erreichen

Das Nanopartikel des Teams schien den Nagel auf den Kopf zu treffen: Die Spitzenkonzentration des Palbociclib-Nanopartikels in Maustumoren war 75 % höher als die von normalem Palbociclib. Die Nanopartikelform blieb auch länger im Blutkreislauf.

Im Vergleich zu normalem Palbociclib war die gleiche Dosis des Palbociclib-Nanopartikels weniger toxisch für die Mäuse. Die höchste Dosis des Palbociclib-Nanopartikels, die die Mäuse tolerieren konnten, war fünfmal so hoch wie die von normalem Palbociclib, fanden die Wissenschaftler heraus.

Das liegt wahrscheinlich daran, dass die Beschichtung mit Nanopartikeln verhindert, dass Palbociclib „die Bauchorgane schädigt“. [Das Medikament ist] im Nanopartikel und interagiert nicht mit Teilen des Körpers, die wir nicht wollen“, erklärte Dr. Gershon, wie die Nieren und die Leber.

Das Palbociclib-Nanopartikel war auch gegen den Krebs wirksam. Das Nanopartikel verlangsamte das Wachstum von Medulloblastom-Tumoren, und mit dem Nanopartikel behandelte Mäuse lebten länger als diejenigen, die mit normalem Palbociclib behandelt wurden ( mediane Überlebenszeit von 22 Tagen gegenüber 17 Tagen).

Die Kombinationsbehandlung umgeht die Arzneimittelresistenz

Obwohl das Palbociclib-Nanopartikel Medulloblastom-Tumore bei Mäusen schrumpfen ließ, hielt die Wirkung nicht lange an, und die Tumore begannen nach einigen Tagen wieder zu wachsen.

Wissenschaftler nennen dieses Phänomen Arzneimittelresistenz : Wenn Krebszellen trotz des Vorhandenseins eines Arzneimittels, das sie einst tötete, bereitwillig wachsen.

Arzneimittelresistenz „ist eine Herausforderung, die bei der Behandlung von Tumoren sehr häufig vorkommt“, sagte Dr. Penas-Prado. „Wenn Sie auf einen bestimmten Weg abzielen, haben [Tumoren] Möglichkeiten, dies zu kompensieren, indem sie andere Wege nutzen, um weiter zu wachsen.“

Bei der Untersuchung einzelner Krebszellen stellte das Forscherteam fest, dass Zellen, die gegen Palbociclib-Nanopartikel resistent waren, eine verringerte Aktivität eines Proteins namens mTOR aufwiesen. Die Wissenschaftler argumentierten, dass eine geringere mTOR-Aktivität Krebszellen zwar helfen könnte, der Behandlung mit Palbociclib zu widerstehen, sie jedoch möglicherweise nicht überleben können, wenn die mTOR-Aktivität vollständig ausgelöscht wird.

Also belud das Team Nanopartikel sowohl mit Palbociclib als auch mit Sapanisertib, einem Prüfpräparat, das mTOR blockiert, um zu sehen, ob eine weitere Reduzierung der Aktivität dieses Proteins Tumore länger schrumpfen lassen würde.

Mäuse, die mit Nanopartikeln aus zwei Wirkstoffen behandelt wurden, lebten wesentlich länger als solche, die mit Nanopartikeln behandelt wurden, die einen der beiden Wirkstoffe allein enthielten. Alle mit Palbociclib-Nanopartikeln oder Sapanisertib-Nanopartikeln behandelten Mäuse starben innerhalb von 30 Tagen, aber 70 % der Mäuse, die mit den Nanopartikeln aus zwei Wirkstoffen behandelt wurden, lebten länger als 35 Tage.

Diese Mäuse haben eine sehr aggressive Form des Medulloblastoms, sagte Dr. Sokolsky-Papkov, also „eine Reaktion wie diese zu sehen, bei der die Mäuse so viel länger leben – dieses Ergebnis ist erstaunlich.“

Blick auf klinische Studien

Obwohl die Ergebnisse vielversprechend sind, wurde dieser Ansatz bisher nur an Mäusen getestet, warnte Dr. Penas-Prado. „Ob das Toxizitätsprofil, die Sicherheit und die Wirksamkeit [des Nanopartikels] beim Menschen ähnlich, besser oder schlechter sind, muss noch bewiesen werden“, sagte sie.

Bevor es zu Studien am Menschen übergeht, muss das Team weitere Laborstudien zur Sicherheit ihrer Nanopartikel durchführen, erklärte Dr. Sokolsky-Papkov. Das Polymer in den Nanopartikeln sei nicht für die Anwendung beim Menschen zugelassen, daher könne man noch nicht zu klinischen Studien übergehen, sagte sie.

Aber mit Blick auf die Zukunft sagte Dr. Gershon, dass sie hoffen, das Palbociclib-Nanopartikel in einer klinischen Studie „speziell für Menschen mit rezidivierendem Medulloblastom zu testen, weil sie keine guten [Behandlungs-] Optionen haben“.

Dr. Penas-Prado stimmte zu und fügte hinzu, dass es schließlich „auch als Adjuvans zu einer Up-Front-Therapie getestet werden könnte, um die Strahlendosis zu verringern , die [Patienten] erhalten müssen“. Das könnte möglicherweise den Schaden verringern, den die Strahlung den sich entwickelnden Körpern zufügt, sagte sie.

Darüber hinaus hat dieser Nanopartikel-Ansatz das Potenzial, Behandlungen für andere Arten von Hirntumoren zu verbessern, stellte Dr. Gershon fest. Das Team plant, den Ansatz in einem Mausmodell des Glioblastoms zu untersuchen, fügte er hinzu.

Quelle: National Cancer Institute

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