Könnte ein Impfstoff bei Menschen mit Lynch-Syndrom den Darmkrebs verhindern?

Die Forscher haben die ersten Schritte zur Entwicklung eines Impfstoffs unternommen, um Krebs bei Menschen mit Lynch-Syndrom zu verhindern, einem erblichen Zustand, der das Risiko für Darmkrebs , Gebärmutterschleimhautkrebs und andere Krebsarten erhöht.

Die Wissenschaftler, angeführt von Dr. Steven Lipkin, von Weill Cornell Medicine, berichteten kürzlich über Ergebnisse von NCI-finanzierten Tests eines Impfstoffs zur Krebsprävention. Der Impfstoff verhinderte das Wachstum von kolorektalen Tumoren in einem Mausmodell des Lynch-Syndroms und verlängerte das Überleben der Mäuse im Vergleich zu ungeimpften Mäusen.

"Die Einfachheit dieses Ansatzes bedeutet, dass er vielversprechend ist", sagte Dr. Lipkin auf einer Pressekonferenz am 1. April auf der Jahrestagung der American Association for Cancer Research in Atlanta.

Da die Kosten für Gentests abnehmen und mehr Menschen auf erbliche Krebserkrankungen getestet werden, lernen die Forscher, dass das Lynch-Syndrom häufiger ist als gedacht. Derzeit wird geschätzt, dass einer von 280 Amerikanern die Störung hat, was etwa 1,1 Millionen Menschen entspricht.

Gegenwärtige Methoden zur Krebsprävention bei Menschen mit Lynch-Syndrom umfassen häufige Krebsprüfungen zur Erkennung von Krebsvorstufen oder Krebs im Frühstadium , niedrig dosiertes Aspirin zur Prävention von Darmkrebs und risikomindernde Operationen.

Ein Impfstoff könnte einen weiteren, potenziell effizienteren Weg zur Verhinderung der Krebsentwicklung bieten.

„Der heilige Gral ist ein Heilmittel gegen Krebs. Ein ganzheitlicher Gral ist die Prävention von Krebs ”, sagte Louis M. Weiner, Experte für Krebsimmunologie, Direktor des Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center auf der Pressekonferenz.

Geteilte Mutationen bei Lynch-Syndromkrebs

Das Lynch-Syndrom wird durch vererbte Genmutationen hervorgerufen, die die Reparatur von DNA-Fehlern verhindern, die bei der Zellteilung auftreten, ein Defekt, der als Mismatch-Reparaturdefizit bezeichnet wird .

"Es ist, als hätte man keine DNA-Rechtschreibprüfung", sagte Asad Umar, Doktor der DVM, von der NCI- Abteilung für Krebsprävention (DCP). Ohne diese Abwehr sammeln sich DNA-Fehler in den Zellen an und können schließlich zu verschiedenen Krebsarten führen.

Kurze wiederholte DNA-Abschnitte, Mikrosatelliten genannt, sind besonders anfällig für Fehlanpassungen der DNA. Tumore, bei denen es an Fehlanpassungsreparaturen mangelt, akkumulieren Veränderungen in diesen Mikrosatelliten, ein Zustand, der als Mikrosatelliteninstabilität bekannt ist .

Die Instabilität von Mikrosatelliten ist ein Silberfundament, das das Potenzial hat, neue Proteine, sogenannte Neoantigene, zu erzeugen, die für den Körper unnatürlich sind. Neoantigene können das Immunsystem auslösen, um einen Angriff auf die Zellen auszulösen, die diese Proteine bilden.

Außerdem haben Tumore, die sich bei Menschen mit Lynch-Syndrom bilden, häufig die gleichen Mikrosatelliten-Mutationen. Zum Beispiel tritt eine spezifische Mikrosatelliten-Mutation im TGFBR2- Gen bei 60% bis 80% der Menschen auf, bei denen der Mismatch-Reparaturdefekt an Darmkrebs vorliegt.

Jüngste Daten deuten darauf hin, dass einige Personen mit einer instabilen Mikrosatelliten-Krebserkrankung eine Immunreaktion gegen mehrere dieser gemeinsamen Neoantigene aufweisen .

Das Vorhandensein gemeinsamer Tumorneoantigene bei Menschen mit Lynch-Syndrom "schafft die Möglichkeit, einen einzigen Impfstoff entwickeln zu können, der für Millionen von Menschen geeignet ist", sagte Dr. Weiner.

In früheren Versuchen, Krebsimpfstoffe zu entwickeln, verwendeten Wissenschaftler Proteine, die in Krebszellen höher als normal vorkommen. Da diese Proteine jedoch auch von normalen Zellen gebildet werden, gab es Bedenken hinsichtlich unbeabsichtigter Nebenwirkungen, betonte Dr. Weiner.

Ein Impfstoff auf der Basis von Neoantigen würde dieses Problem nicht haben, sagte er.

Krebsimpfstoff entwickeln und optimieren

Forscher des DKFZ – des deutschen Krebsforschungszentrums in Heidelberg – begannen 2011 mit der klinischen Erprobung eines Neoantigen-Impfstoffs bei Menschen, die an fortgeschrittenem Darmkrebs litten und eine hohe Instabilität der Mikrosatelliten aufwiesen.

Das präklinische Arzneimittelentwicklungsprogramm PREVENT Cancer , das sich auf unerfüllte Bedürfnisse der Krebsprävention konzentriert, auf die der private Sektor nicht ausreichend eingeht, erkannte das Potenzial dieses Impfstoffs an, Krebs bei Personen mit Lynch-Syndrom zu verhindern.

Dr. Lipkin wurde zusammen mit Forschern des DKFZ mit Mitteln aus dem PREVENT-Programm für die Entwicklung eines Impfstoffs zur Krebsprävention bei Mäusen und zur Untersuchung von Behandlungen, die die Wirksamkeit steigern könnten, ausgezeichnet.

Zunächst untersuchten die Wissenschaftler die DNA von 32 kolorektalen Tumoren, die sich im Mausmodell des Lynch-Syndroms entwickelten, und identifizierten 13 Mutationen.

Die Forscher verwendeten dann einen Algorithmus, um vorherzusagen, welche der gemeinsamen Mutationen Neoantigene erzeugen würde, wodurch die Anzahl der Kandidaten auf 10 reduziert wurde. Wenn sie diese 10 Neoantigene in Mäuse injizierten, lösten vier eine starke Immunantwort aus .

Diese vier Neoantigene wurden kombiniert, um den Mausimpfstoff herzustellen. Die Verabreichung des Impfstoffs plus eines Adjuvans im Mausmodell des Lynch-Syndroms verringerte die Entwicklung von kolorektalen Tumoren und verlängerte das Überleben.

"Dies ist einer der ersten Impfstoffe gegen Krebs-Immunprävention, bei dem erwartete Neoantigene verwendet werden, die möglicherweise durch Defekte bei der Reparatur von DNA-Fehlpaarungen gebildet werden", sagte Dr. Umar.

Als Nächstes stellten die Forscher fest, ob die Kombination des Impfstoffs mit anderen Behandlungen die Wirksamkeit steigern kann.

Neben Aspirin haben Studien gezeigt, dass Naproxen (Naprosyn) , ein häufig verwendetes Schmerzmittel und entzündungshemmende Medikamente, Krebs bei Mäusen vorbeugen kann . Naproxens Potenzial zur Krebsprävention bei Patienten mit Lynch-Syndrom wird derzeit in einer laufenden NCI-finanzierten klinischen Studie geprüft .

Das Team von Dr. Lipkin zeigte, dass Naproxen besser als Aspirin oder eine Kontrollbehandlung war, um die Entwicklung von kolorektalen Tumoren im Mausmodell zu verringern.

Naproxen schien auch die Wirksamkeit des Impfstoffs zu verbessern. Mit dem Impfstoff plus Naproxen behandelte Mäuse lebten länger als Mäuse, die den Impfstoff allein oder den Impfstoff plus Aspirin erhielten. Und diejenigen in der Impfstoff-plus-Naproxen-Gruppe hatten mehr Immunzellen , die den Impfstoff-Neoantigen erkannten, als dies bei Mäusen der Impfstoff allein oder die Impfstoff-plus-Aspirin-Gruppe der Fall war.

Diagnose des Lynch-Syndroms

Menschen mit Lynch-Syndrom wären Kandidaten für einen Impfstoff für die Prävention von Krebserkrankungen beim Menschen. Aber weniger als 5% der geschätzten 1,1 Millionen Menschen mit Lynch-Syndrom wissen, dass sie es haben.

Die aktuellen Richtlinien empfehlen, dass Menschen mit Darm- und Endometriumkarzinom auf Instabilität von Mikrosatelliten getestet werden. Wenn der Tumor eines Patienten positiv auf Mikrosatelliteninstabilität ist, wird empfohlen, ihn auf das Lynch-Syndrom zu testen.

Andere Berufsgruppen empfehlen das Lynch-Syndrom für alle Patienten, bei denen Darmkrebs und Endometriumkarzinom diagnostiziert wurden. Wenn das Lynch-Syndrom diagnostiziert wird, wird empfohlen, die Angehörigen des ersten Grades des Patienten ebenfalls auf die Erkrankung zu testen.

Gentests auf das Lynch-Syndrom werden häufig von Versicherern abgedeckt, darunter auch Medicare, so Dr. Lipkin. Wenn die Versicherung die Kosten nicht abdeckt, betragen die Kosten für die Kosten für große Gentests etwa 249 USD oder weniger, fügte er hinzu.

Experten sind sich jedoch einig, dass mehr getan werden muss, um die genetischen Tests für das Lynch-Syndrom auszuweiten .

Auf dem Weg zu einem menschlichen Impfstoff

Um einen Neoantigen-Impfstoff für Menschen zu entwickeln, planen Dr. Lipkin und seine Kollegen, gemeinsam genutzte Neoantigene zu identifizieren, die in frühen kolorektalen Tumoren von Menschen mit Lynch-Syndrom auftreten. Dieses Projekt wurde durch das Cancer Moonshot ^SM Immuno-Oncology Translational Network mit Mitteln des NCI gefördert.

Dr. Lipkin erklärte, dass die Erprobung von Krebsimpfstoffen gegen Krebs weiter voranschreiten wird, um festzustellen, ob es funktioniert.

In der Zwischenzeit verwendet sein Team das Mausmodell, um besser zu verstehen, wie der Impfstoff funktioniert und wie wachsende Krebszellen resistent werden können.

Quelle: National Cancer Institute