Immuntherapeutika erweitern die Behandlungsoptionen für fortgeschrittenen Lungenkrebs

Immunkontrollinhibitor monoklonale Antikörper (Ab), die PD-1-Proteine blockieren, zielen auf Immunzellen in den Lymphknoten sowie auf Immun- und Krebszellen in Tumoren ab.

Kredit: angepasst von Int J Clin Oncol. 2016. doi: 10.1007 / s10147-016-0959-z. CC BY 4.0

Bei einigen Patienten, bei denen mit metastasiertem Lungenkrebs neu diagnostiziert wurde, kann die Kombination aus einer Behandlung, die das Immunsystem bei der Krebsbekämpfung unterstützt – einer Immuntherapie – und einer Chemotherapie, nach den Ergebnissen einer großen klinischen Studie möglicherweise ein längeres Leben als die Chemotherapie ermöglichen .

In der Studie hatten Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligem nicht kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), die das Medikament Pembrolizumab (Keytruda) plus Chemotherapie erhielten, im Vergleich zu Patienten, die nur eine Chemotherapie erhielten, das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben verbessert.

Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 10,5 Monaten waren Patienten, die Pembrolizumab erhielten, um 51% seltener als Patienten, die nur eine Chemotherapie erhielten. Nach 12 Monaten lebten schätzungsweise 69,2% der Patienten in der Kombinationsgruppe Pembrolizumab-Chemotherapie, aber nur 49,4% der Patienten in der Chemotherapiegruppe, noch am Leben.

Pembrolizumab gehört zu einer Klasse von Immuntherapeutika, die als Checkpoint-Inhibitoren bekannt sind.

Die Ergebnisse der klinischen Studie KEYNOTE-189 wurden am 16. April auf der Jahrestagung der American Association for Cancer Research (AACR) in Chicago vorgestellt und gleichzeitig im New England Journal of Medicine veröffentlicht .

Im vergangenen Jahr genehmigte die Food and Drug Administration (FDA) die Kombination von Pembrolizumab und Chemotherapie bei einigen Patienten mit NSCLC. Die Behandlung wurde jedoch nicht weit verbreitet, zum Teil weil die Studie, die zu ihrer Genehmigung führte, eine kleine Phase-2-Studie war, sagte Dr. Roy Herbst vom Yale Cancer Center.

Kliniker haben auf die Ergebnisse der Phase-3-Studie gewartet, bemerkte Dr. Herbst, der während einer Plenarsitzung auf der AACR-Sitzung die KEYNOTE-189-Studie besprach. "Und diese Ergebnisse haben alle Erwartungen übertroffen."

Er und andere Experten des Meetings sagten voraus, dass die Kombination aus Pembrolizumab und Chemotherapie jetzt allgemein als Erstbehandlung für bestimmte Patienten eingesetzt wird.

"Diese Studie stellt eine komplette Änderung in der Art und Weise dar, wie wir Patienten mit metastasiertem Lungenkrebs behandeln", sagte der leitende Ermittler der Studie, Dr. Leena Gandhi, vom Perlmutter Cancer Center der NYU Langone Health.

Eine neue Behandlungsoption

In der klinischen Studie wurden mehr als 600 Patienten randomisiert, um entweder eine Standard-Chemotherapie oder die Chemotherapie plus Pembrolizumab zu erhalten – sowohl als anfängliche Behandlung für 3 Monate als auch als verlängerte oder Erhaltungsbehandlung .

Patienten waren für die Studie berechtigt, wenn sie zuvor nicht wegen fortgeschrittenem Lungenkrebs behandelt worden waren und wenn ihren Tumoren Mutationen in den ALK- oder EGFR- Genen fehlten. (Es gibt wirksame zielgerichtete Therapien und ist der Standard für Patienten, deren Tumoren ALK- oder EGFR- Mutationen aufweisen.)

Merck, der Pembrolizumab herstellt, finanzierte die Studie.

Nach einem medianen Follow-up von 10,5 Monaten betrug das geschätzte mittlere Überleben in der Chemotherapie-Gruppe 11,3 Monate, in der Pembrolizumab-Kombinationsgruppe jedoch nicht.

Patienten in der mit Pembrolizumab behandelten Studie lebten ebenfalls länger ohne Fortschreiten der Erkrankung mit einem mittleren progressionsfreien Überleben von 8,8 Monaten gegenüber 4,9 Monaten bei Patienten, die nur mit Chemotherapie behandelt wurden.

Die Zugabe des Immuntherapeutikums zur Chemotherapie erhöhte die Nebenwirkungen nicht wesentlich, stellte Dr. Gandhi fest. Bei mehr Patienten, die mit Pembrolizumab behandelt wurden, kam es jedoch zu einer plötzlichen Veränderung der Nierenfunktion, einer als akute Nierenschädigung bekannten Erkrankung (5,2% in der Pembrolizumab-Kombinationsgruppe gegenüber 0,5% in der Gruppe mit Chemotherapie allein).

Patienten, die die Kombinationstherapie erhalten – und insbesondere Patienten, bei denen möglicherweise ein Risiko für Nierenprobleme besteht – sollten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden, sagte Dr. Arun Rajan, der Lungenkrebs im Zentrum für Krebsforschung des NCI untersucht und an der Studie nicht beteiligt war.

Testen einer Kombination von Immuntherapeutika

"Dies ist eine neue Ära für nicht kleinzelliges Lungenkrebs", sagte Dr. Herbst. Die neuen Ergebnisse bauten er auf jahrzehntelangen Fortschritten bei der Behandlung von Lungenkrebs auf, die mit der Chemotherapie begannen, mit gezielten Therapien fortgesetzt wurden und zuletzt zu Immuntherapien führten.

Trotz dieses Fortschritts erlebten viele Patienten mit metastasiertem Lungenkrebs, die zunächst auf diese Behandlungen ansprachen, ein Rezidiv, fuhr Dr. Herbst fort. "Es geht uns gut, aber wir können es noch besser machen, indem wir Therapien personalisieren."

Er stellte fest, dass eine weitere klinische Studie, die auf dem Treffen vorgestellt wurde (und im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde ), dazu beitragen könnte, das Feld in diese Richtung zu bringen, indem es Informationen über einen potenziellen Biomarker für das Ansprechen auf eine Immuntherapie, die als Tumormutationslast bezeichnet wird, bereitstellt. Diese Messung ist eine Beurteilung der Anzahl genetischer Mutationen in einem Tumor.

Die Studie CheckMate-227 umfasste einen Vergleich der Kombination von zwei Checkpoint-Inhibitoren – Nivolumab (Opdivo) und Ipilimumab (Yervoy) – gegen Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, die zuvor keine Chemotherapie für ihre Krankheit erhalten hatten. Lungentumoren wurden auch hinsichtlich der Tumormutationslast untersucht.

Von den 1.004 Patienten, für die Informationen über die Mutationslast von Tumoren verfügbar waren, wurde bei 444 eine hohe Mutationslast festgestellt. In dieser Gruppe betrug die geschätzte einjährige progressionsfreie Überlebensrate bei Nivolumab plus Ipilimumab 42,6% gegenüber 13,2% bei Chemotherapie. Nach einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 11,5 Monaten hatten Patienten, die die Kombination aus einer Immuntherapie erhielten, eine um 42% geringere Wahrscheinlichkeit, dass sie an Krebs erkrankt waren oder starben, als Patienten in der Chemotherapiegruppe.

Bei Patienten mit einer geringen Tumormutationsbelastung war das progressionsfreie Überleben zwischen der Kombinationstherapie und der Chemotherapiegruppe ähnlich. Die Rate der behandlungsbedingten Nebenwirkungen war zwischen den beiden Gruppen ähnlich.

Matthew Hellmann, MD, vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center präsentierte die Ergebnisse der Studie, die von Bristol-Myers Squibb und Ono Pharmaceutical in Chicago unterstützt wurde.

Obwohl längeres Follow-up erforderlich ist, um zu beurteilen, ob die kombinierte Immuntherapie das Gesamtüberleben im Vergleich zur Chemotherapie verlängert, sagte Dr. Rajan, dass die Kombination aus Ipilimumab und Nivolumab "eine potenzielle Behandlungsoption für Patienten mit NSCLC sein könnte, die eine hohe Tumormutationslast haben und keine zielgerichteten genomischen Veränderungen aufweisen und wollen Chemotherapie ganz vermeiden. "

Identifizierung neuer molekularer Subtypen von Lungenkrebs

"Diese Studie baut auf den Fortschritten auf, die wir in der Präzisionsmedizin bei Lungenkrebs gemacht haben, und bestätigt die Belastung der Tumormutation als Biomarker", sagte Dr. Hellman.

In beiden Studien wurden Informationen zu einem unterschiedlichen Biomarker für eine potenzielle Reaktion auf Checkpoint-Inhibitoren gesammelt – die Konzentrationen eines als PD-L1 bezeichneten Proteins in Tumorzellen.

In CheckMate-227 profitierten Patienten mit hoher Tumormutationsbelastung unabhängig von der PD-L1-Konzentration von der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab. In KEYNOTE-189 profitierten Patienten mit hohen und niedrigen PD-L1-Spiegeln von der Pembrolizumab-Kombination, "aber mit steigenden PD-L1-Werten stieg der Nutzen", sagte Dr. Gandhi.

Sie betonte, wie wichtig es sei, mehr darüber zu erfahren, wie man Patienten differenzieren und Reaktionen auf Immuntherapien vorhersagen kann. "PD-L1 könnte ein Teil dieser Bemühungen sein", fügte sie hinzu.

Sowohl KEYNOTE-189 als auch CheckMate-227 verbessern "unser Verständnis der verschiedenen molekularen Subtypen von Lungenkrebs", sagte Dr. Hellmann. "Sie sind ein großer Schritt nach vorne."

Um diesen Fortschritt fortzusetzen, ermutigte Dr. Herbst Ärzte, ihre Patienten für klinische Studien, einschließlich derer im National Clinical Trials Network des NCI, einzuschreiben, damit die Forscher mehr über die verschiedenen molekularen Subtypen von Lungenkrebs und über die Behandlung der Krankheit erfahren können.

Das wird Zeit brauchen, fügte er später in einem Interview hinzu. "Wir haben 20 Jahre damit gearbeitet, zielgerichtete Therapien zu personalisieren, und wir bewegen uns jetzt auf personalisierte Immuntherapien hin", sagte er.

Quelle: National Cancer Institute

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