Wiederentdeckte Medikamente treffen Leukämie aus zwei verschiedenen Winkeln

Um ein besseres FTO-Targeting-Medikament zu finden, durchsuchten die Forscher eine Sammlung von 260.000 Chemikalien, die im NCI Developmental Therapeutics Program enthalten sind.

Bildnachweis: National Cancer Institute

Wissenschaftler haben herausgefunden, dass zwei alte, aufgegebene Medikamente möglicherweise zur Behandlung einer Art von Blutkrebs eingesetzt werden können, die als akute myeloische Leukämie (AML) bezeichnet wird. Die wiederentdeckten Medikamente Bisantren und Brequinar verlangsamten das Wachstum von AML bei Mäusen erheblich.

Die teilweise von NCI finanzierte Studie zeigte, dass beide Medikamente aus zwei wichtigen Blickwinkeln auf Leukämie treffen . Eine davon ist durch Krebs Quetschen Stammzellen , eine Art von Zelle , dass Mai Hilfe Krebs nach der Behandlung wieder kommen. Das andere ist, dem Immunsystem zu helfen, Krebs besser anzugreifen.

Beide Medikamente blockieren die Aktivität eines Proteins namens FTO. AML und einige andere Arten von Krebszellen haben mehr FTO als gesunde Zellen, und frühere Studien haben gezeigt, dass das Blockieren von FTO das Wachstum dieser Krebsarten verlangsamen kann.

Bestehende Medikamente, die auf FTO abzielen, blockieren das Protein jedoch nicht sehr gut oder müssen in großen Dosen verabreicht werden. Dies veranlasste Jianjun Chen, Ph.D., vom Krebszentrum City of Hope in Duarte, Kalifornien, und seine Kollegen, nach einem besseren FTO-zielgerichteten Medikament zu suchen. Die Forscher veröffentlichten ihre Ergebnisse am 11. Juni in Cancer Cell .

Bisantren und Brequinar sind „wesentlich effektiver“ bei FTO blockiert als andere Drogen, Sarah Naomi Olsen, Ph.D., von Dana-Farber Cancer Institute, und Scott Armstrong, MD, Ph.D., von Boston Kinderkrankenhaus, schrieb in ein Kommentar zur neuen Studie .

Vor einigen Jahrzehnten testeten Wissenschaftler beide Medikamente in Studien an Menschen mit Krebs, einschließlich AML. Aber aus verschiedenen Gründen schaffte es keiner in größere Studien. Jetzt steigt das Interesse wieder. In einer laufenden Studie wird das Brequinar bei Menschen mit AML getestet , und Studien zu Bisantren bei Menschen mit Leukämie sind in Arbeit.

Auf der Suche nach einem besseren FTO-Targeting-Medikament

Um ein besseres FTO-Targeting-Medikament zu finden, wandten sich die Forscher einer Sammlung von 260.000 Chemikalien zu, die im NCI Developmental Therapeutics Program (DTP) untergebracht sind .

NCI stellt diese riesige chemische „Bibliothek“ Forschern an und außerhalb von NCI zur Verfügung, sagte Joel Morris, Ph.D., Leiter der DTP-Abteilung für Arzneimittelsynthese und Chemie. Die Bibliothek ist eine wichtige Ressource für Wissenschaftler, die nach neuen Krebsmedikamenten suchen oder neue Verwendungsmöglichkeiten für bestehende Krebsmedikamente suchen.

"Letztes Jahr haben wir rund 10.000 Proben von Chemikalien aus der Bibliothek verschickt", bemerkte Dr. Morris. DTP bietet auch kleinere Sätze von Medikamenten an, beispielsweise einen Satz von Krebsmedikamenten, die von der Food and Drug Administration zugelassen sind, fügte er hinzu.

Mithilfe der DTP-Bibliothek suchte Dr. Chens Team virtuell nach Chemikalien, von denen ein Computerprogramm voraussagte, dass sie mit FTO interagieren würden. Diese Suche ergab 370 Kandidaten. Unter den 213 Chemikalien, die sie testen konnten, blockierten Bisantren und Brequinar FTO in Laborexperimenten am besten.

Stoppen von Krebs und Krebsstammzellen

Mit den beiden besten Medikamenten untersuchten die Forscher als nächstes ihre Auswirkungen auf Krebszellen mit hohen FTO-Werten.

Beide Medikamente töteten AML-Zellen in Laborexperimenten, selbst bei relativ niedrigen Dosen. Bei Mäusen, denen AML-Zellen implantiert wurden, schrumpfte die Behandlung mit beiden Arzneimitteln die Tumoren und schien keine größeren Nebenwirkungen zu verursachen. Mit beiden Arzneimitteln behandelte Mäuse lebten signifikant länger als Mäuse, denen ein Placebo verabreicht wurde.

Die Medikamente verlangsamten auch das Wachstum von Brust-, Gehirn- und Bauchspeicheldrüsenkrebszellen mit überdurchschnittlichen FTO-Spiegeln. Dies deutet darauf hin, dass "die Hemmung von FTO ein breites Potenzial bei der Behandlung verschiedener Krebsarten haben kann", bemerkte Dr. Chen.

Darüber hinaus schienen die Medikamente gegen AML-Stammzellen zu wirken, was nach Ansicht vieler Wissenschaftler der Schlüssel zur Beseitigung von Krebs ist. Sowohl gesunde Zellen als auch Krebszellen können sich nur eine begrenzte Anzahl von Malen teilen. Krebsstammzellen hingegen können sich endlos teilen. Forscher glauben, dass Krebsstammzellen erklären können, warum Krebs manchmal nach einer scheinbar erfolgreichen Behandlung wieder auftritt.

AML-Stammzellen haben mehr FTO als AML-Zellen, fanden die Forscher heraus. Außerdem töteten Bisantren und Brequinar AML-Stammzellen in Laborstudien und bei Mäusen, denen AML-Zellen implantiert wurden.

FTO modifiziert RNA bei Krebs

Warum ist FTO für Krebszellen so wichtig? FTOs Aufgabe ist es, chemische Markierungen (sogenannte Methylierung ) auf RNA zu entfernen. Nachdem Zellen DNA in RNA kopiert haben, verwenden sie RNA, um Proteine herzustellen. Chemische Tags beeinflussen, wie viel Protein aus einem RNA-Molekül hergestellt wird. Da Proteine die Funktionsweise von Zellen steuern, können RNA-Tags große Auswirkungen auf Zellen haben.

Wissenschaftler entdeckten, dass RNA in den 1970er Jahren chemische Markierungen aufwies. Aber "die Leute haben nicht erkannt, dass sie funktionell wichtig sind", sagte Dr. Chen bis vor kurzem.

Die Entwicklung neuer Werkzeuge hat Wissenschaftlern geholfen, RNA-Tags genauer zu untersuchen, sagte Margaret Klauzinska, Ph.D., von der NCI- Abteilung für Krebsbiologie , was zu einem völlig neuen Gebiet namens Epitranskriptomik führte. "Es ist ein aufstrebendes, schnell wachsendes und sehr aufregendes Feld", fügte sie hinzu.

Forscher wissen seit langem, dass chemische Markierungen sowohl auf DNA als auch auf Proteinen die Genaktivität steuern. "Die Entdeckung des Epitranskriptoms enthüllte eine weitere Schicht und eine neue Dimension der Genexpressionsregulation ", erklärte sie. Neuere Studien haben auch gezeigt, dass sich das Muster der chemischen Markierungen auf RNA bei einigen Krebsarten ändert , fügte sie hinzu.

Sowohl Bisantren als auch Brequinar erhöhten die Menge an chemischen Markierungen auf bestimmten RNAs in AML-Zellen, stellte das Team fest. Folglich wurde die Expression von Tausenden von Genen nach oben oder unten verschoben.

Unter ihnen befand sich eine Handvoll Gene, die Krebszellen helfen, sich vor dem Immunsystem zu verstecken. Die Behandlung von AML-Zellen mit einem der beiden Arzneimittel senkte die Proteinspiegel dieser "Immun-Checkpoint" -Gene. Infolgedessen waren Immunzellen besser in der Lage, AML-Zellen anzugreifen. Darüber hinaus stoppte die Behandlung von Mäusen mit einem der Arzneimittel plus aktivierten Immunzellen das AML-Wachstum besser als jedes Arzneimittel für sich.

Weiterentwicklung von Bisantren und Brequinar

Dr. Chen und sein Team untersuchen weiterhin Bisantren und Brequinar als mögliche Krebsbehandlungen. Derzeit optimieren sie die Struktur der Medikamente, um ihre krebsabtötenden Wirkungen zu verstärken und bestimmte chemische Eigenschaften zu verbessern – insbesondere die Pharmakokinetik der Medikamente.

Sie denken auch an die Behandlung von Patienten. "Ein einziges [Medikament] reicht möglicherweise nicht aus, um viele Krebsarten abzutöten", sagte Dr. Chen. "Wir testen auch die Kombination von FTO-Inhibitoren mit anderen Therapeutika, einschließlich Chemotherapie, gezielter Therapie und Immuntherapie ", sagte er in Laborstudien.

Das Team ist zuversichtlich, bald eine klinische Studie starten zu können. Die Studie würde sich auf Patienten mit hohen FTO-Werten bei Krebs konzentrieren, sagte Dr. Chen.

Medikamente wie Bisantren und Brequinar, die auf Proteine abzielen, die chemische RNA-Tags hinzufügen oder entfernen, könnten "in naher Zukunft zu neuen, vielversprechenden und unerwarteten Therapiestrategien für [Krebs] führen", sagte Dr. Klauzinska. Viele solcher Medikamente werden derzeit untersucht, fügte sie hinzu.

Quelle: National Cancer Institute

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