Die FDA genehmigt Entrectinib auf der Grundlage der Tumorgenetik statt des Krebstyps

Am 15. August erteilte die Food and Drug Administration (FDA) eine beschleunigte Zulassung von Entrectinib (Rozlytrek) für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren mit soliden Tumoren , die eine spezifische genetische Veränderung aufweisen.

Dies ist das dritte Krebsmedikament, das für eine „gewebeagnostische“ Indikation zugelassen wurde , dh für Tumoren mit einem bestimmten genetischen Merkmal und nicht für eine bestimmte Art von Tumor.

Im Falle von Entrectinib müssen Patienten eine Veränderung aufweisen, die bewirkt, dass eines der drei NTRK- Gene mit einem anderen Gen fusioniert, was zur Produktion von TRK-Fusionsproteinen führt. Entrectinib ist eine gezielte Therapie , die die Aktivität von TRK und anderen Proteinen blockiert, die das Krebswachstum fördern können.

Die Zulassung gilt für die Anwendung von Entrectinib bei Menschen mit metastasierendem Krebs, der sich nach systemischer Behandlung verschlimmert hat, oder bei lokal fortgeschrittenem Krebs , der nicht operativ entfernt werden kann. Darüber hinaus dürfen den Patienten keine anderen wirksamen Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen.

Entrectinib ist das zweite von der FDA zugelassene Medikament zur Behandlung von Krebs mit NTRK- Fusionen. Das erste, Larotrectinib (Vitrakvi) , wurde im November 2018 von der Agentur zugelassen .

„Es ist toll , dass ein anderes Mittel , das Gewebe Agnostiker ist genehmigt wurde, weil das die Verfügbarkeit der verschiedenen Medikamente für Ärzte erweitert Patienten mit diesen Fusionen zu behandeln“ , sagte Nita Seibel, MD, Leiter der pädiatrischen solider Tumor – Therapeutika in NCI Cancer Therapy Evaluation Program .

"Ich glaube nicht, dass wir in naher Zukunft gewebespezifische Therapien loswerden werden, aber wir werden in Zukunft immer mehr dieser gewebeagnostischen Therapien sehen", sagte David Hong, MD, der die Führung innehat Phase-1-Studien zu neuen Krebstherapien im MD Anderson Cancer Center. Dr. Hong leitete die frühen klinischen Studien zu Larotrectinib.

Ebenfalls am 15. August genehmigte die FDA Entrectinib für Erwachsene mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) , der eine Genfusion unter Beteiligung des ROS1- Gens aufweist . Entrectinib blockiert auch die Aktivität von ROS1-Proteinen.

Solide Tumoren mit NTRK-Fusionen

Die Zulassung von Entrectinib für solide Tumoren mit NTRK-Genfusionen basierte zum Teil auf Ergebnissen aus drei kleinen klinischen Studien: ALKA-372-001, STARTRK-1 und STARTRK-2. Die Versuche wurden von Hoffmann-La Roche, dem Hersteller von Entrectinib, gesponsert.

Die Studienteilnehmer hatten verschiedene Krebsarten – hauptsächlich Sarkom , Lungenkrebs und Speicheldrüsenkrebs -, die entweder metastatisch oder lokal fortgeschritten waren. NTRK-Genfusionen wurden durch einen Gentest identifiziert.

Unter den 54 Teilnehmern der Studie mit NTRK- Fusionen, die in die Analyse einbezogen wurden, schrumpften 31 (57%) ihre Tumore, darunter vier, deren Tumore vollständig eliminiert wurden (eine vollständige Remission ). Unter den Teilnehmern, deren Tumoren schrumpften, hatten 61% Antworten, die 9 Monate oder länger dauerten.

Entrectinib wurde auch in einer vierten Studie namens STARTRK-NG getestet, an der 30 Kinder mit Fusionen mit NTRK , ROS1 oder einem anderen Gen namens ALK teilnahmen . Die meisten Kinder hatten Neuroblastome , Gehirn- und Rückenmarktumoren oder Sarkome.

Frühe Studienergebnisse zeigten, dass "Entrectinib auffallende, schnelle und dauerhafte Reaktionen hervorrief", berichteten die Prüfärzte Anfang dieses Jahres . Die Behandlung schrumpfte Tumoren bei mehreren Kindern mit Hirntumoren und Tumoren des Rückenmarks, stellten sie fest.

Diese Ergebnisse "sehen sehr vielversprechend aus", sagte Dr. Seibel. "Jedes Mal, wenn wir Aktivitäten mit Gehirn- und Rückenmarktumoren beobachten, werden wir aufgeregt", fügte sie hinzu, weil es für solche Patienten nur sehr wenige Behandlungsmöglichkeiten gibt.

Daten darüber, wie gut die Behandlung bei Kindern wirkte, trugen jedoch nicht zur Genehmigung der Agentur bei.

Im Rahmen einer beschleunigten Zulassung muss der Arzneimittelhersteller den klinischen Nutzen einer Behandlung weiter untersuchen und überprüfen.

NSCLC mit ROS1-Änderungen

Die Zulassung von entrectinib für Menschen mit NSCLC beherbergen ROS1 Genfusionen wurde ebenfalls aus dem ALKA-372-001 auf den Ergebnissen basiert, STARTRK-1 und STARTRK-2 – Studien.

Unter den Teilnehmern mit NSCLC, die ROS1- Fusionen enthielten, schrumpfte Entrectinib die Tumoren von 40 von 51 (78%) Personen, darunter 3 Personen, die vollständig angesprochen hatten. Für mehr als die Hälfte der Menschen, deren Tumore schrumpften, dauerte die Reaktion mindestens 12 Monate.

Zu Beginn der Studien wurde bei sieben Personen mit NSCLC, die ROS1- Fusionen enthielten , eine Ausbreitung von Tumoren im Gehirn oder Rückenmark festgestellt, und Entrectinib verringerte diese metastasierten Tumoren bei fünf Personen.

Obwohl Menschen mit Hirnmetastasen in der Vergangenheit häufig von klinischen Studien ausgeschlossen wurden , zielen neue Richtlinien darauf ab, dies zu ändern .

Menschen mit ROS1 – fusionstragendem NSCLC entwickeln häufig metastatische Tumoren im Gehirn oder Rückenmark, stellte Dr. Hong fest. Obwohl die Bestrahlung solche Tumore manchmal verkleinern kann, funktionieren Behandlungen wie gezielte Therapien und Chemotherapie oft nicht, fügte er hinzu.

Nebenwirkungen umfassen Herzinsuffizienz, kognitive Effekte

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen, die in den vier klinischen Studien sowie in anderen Studien mit Entrectinib beobachtet wurden, waren Herzinsuffizienz , Auswirkungen auf das Zentralnervensystem (wie kognitive Beeinträchtigung und Schwindel) und Knochenbrüche. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Müdigkeit, Verstopfung und ein verzerrter Geschmackssinn (Dysgeusie).

Bei Kindern, die Entrectinib erhielten, traten mit größerer Wahrscheinlichkeit als bei Erwachsenen bestimmte Nebenwirkungen wie Neutropenie , Knochenbrüche und Gewichtszunahme auf.

Wirkungen auf das zentrale Nervensystem, insbesondere Schwindel, werden von Medikamenten gegen NTRK erwartet, erklärte Dr. Hong, da TRK-Proteine eine wichtige Rolle bei der Entwicklung und den Funktionen des Nervensystems spielen .

"Im Laufe der Zeit können sich die Patienten akklimatisieren und [diese Symptome werden sich] verbessern, aber bei einer sehr kleinen Untergruppe von Patienten kann dies ein erhebliches Problem sein", sagte er.

Insgesamt erlitten etwa 3% der Patienten eine Herzinsuffizienz, die sich in den meisten Fällen besserte, nachdem Entrectinib angehalten oder abgesetzt wurde und dem Patienten andere Arzneimittel zur Behandlung von Herzinsuffizienz verabreicht wurden.

Im Gegensatz zu Larotrectinib, das offenbar keine Herzinsuffizienz verursacht, wirkt Entrectinib auf mehrere Proteine. "Ich vermute, das ist der Grund, warum es Herzversagen verursachen kann", sagte Dr. Hong.

Eine Wahl der Behandlung

Die Zulassung von Entrectinib bietet eine zusätzliche Behandlungsoption für Patienten mit fortgeschrittenem Krebs, die möglicherweise die Möglichkeit für Patienten und ihre Ärzte bietet, zwischen verschiedenen Therapien zu wählen.

Beispielsweise sind einige Erwachsene und Kinder mit Krebserkrankungen, bei denen eine NTRK- Fusion vorliegt, auch für die Behandlung mit Larotrectinib geeignet.

Bei Kindern kann die Wahl zwischen Entrectinib und Larotrectinib vom Alter des Patienten und der Art des Krebses abhängen, sagte Dr. Seibel. Larotrectinib ist in einer flüssigen Formulierung erhältlich, die für Kinder unter 12 Jahren zugelassen ist, betonte sie, Entrectinib hingegen nicht. Andererseits kann Entrectinib bei Kindern mit Hirntumoren wirksam sein, während die Wirksamkeit von Larotrectinib bei Hirntumoren und Hirnmetastasen derzeit untersucht wird . Die beiden Medikamente haben auch unterschiedliche Nebenwirkungsprofile, fügte Dr. Seibel hinzu.

Und für Menschen mit NSCLC, die eine ROS1- Fusion haben, ist Crizotinib (Xalkori) die einzige andere von der FDA zugelassene gezielte Therapieoption .

Seltene genetische Veränderungen finden

Gen-Fusionen mit Beteiligung der NTRK- und ROS1- Gene werden bei etwa 1% der Personen mit soliden Tumoren bzw. NSCLC gefunden. Für einige spezifische Tumortypen, wie das analoge sekretorische Mammakarzinom (ein seltenes Speicheldrüsenkarzinom) und das infantile Fibrosarkom , ist die Prävalenz von NTRK- Fusionen jedoch nahezu 100%, so Dr. Hong.

Der Goldstandard zum Auffinden dieser Fusionen ist eine Art Gentest, die als Sequenzierung der nächsten Generation bezeichnet wird.

"Diese Zulassung und die Zulassung von Larotrectinib unterstreichen die Notwendigkeit einer Sequenzierungsprofilierung der nächsten Generation für Tumore von Patienten, insbesondere bei metastasierten Krebspatienten", sagte Dr. Hong, da die Sequenzierung manchmal potenzielle Behandlungsoptionen identifizieren kann . Obwohl mehr Menschen mit metastasierendem Krebs diese Tests erhalten als jemals zuvor, ist es nicht annähernd 100%, fügte er hinzu.

Einige Gesundheitseinrichtungen integrieren diese Tests jedoch in das Standardverfahren für Menschen, bei denen Krebs diagnostiziert wird, betonte Dr. Seibel.

"Wenn wir [Patienten] bei der Erstdiagnose untersuchen, kann sich sogar herausstellen, dass [diese Genfusionen] etwas häufiger sind als wir denken", fügte sie hinzu.

Quelle: National Cancer Institute