Experimentelles Medikament verhindert, dass Doxorubicin das Herz schädigt

Das experimentelle Medikament BAI1 (gelb) hemmt das BAX-Protein unter Verwendung einer neuen Bindungsstelle (grün) und verhindert den Tod von Herzzellen.

Bildnachweis: Verwendung mit Genehmigung von Dr. Evripidis Gavathiotis

Das Chemotherapeutikum Doxorubicin wird zur Behandlung vieler Krebsarten eingesetzt, aber einige Patienten, die das Medikament erhalten, entwickeln Herzprobleme. Mithilfe neuer Erkenntnisse darüber, wie Doxorubicin das Herz schädigt, haben Forscher ein experimentelles Medikament identifiziert, das zum Schutz des Herzens beitragen kann.

Bei Mäusen verhinderte das experimentelle Medikament namens BAI1 Doxorubicin-induzierte Herzschäden , ohne die Fähigkeit von Doxorubicin, Krebszellen abzutöten, zu beeinträchtigen, berichteten Forscher am 2. März in Nature Cancer.

BAI1 bindet an ein Protein namens BAX, das nach Ansicht der Forscher für den Tod von Herzzellen bei mit Doxorubicin behandelten Mäusen erforderlich ist. Bei Aktivierung durch Doxorubicin initiiert BAX zwei biologische Prozesse, die zum Absterben der Herzzellen führen: Apoptose und Nekrose . BAI1, so das Forscherteam, blockiert beide.

"Mit BAX haben wir ein einziges Ziel, um beide Arten des Zelltods zu blockieren, die durch die Verwendung von Doxorubicin verursacht werden", sagte Dr. Richard Kitsis vom Albert Einstein College of Medicine, der die Studie mitleitete. "Und Doxorubicin behält immer noch die gewünschte Wirkung der Abtötung von Krebszellen."

Anhand von Mausmodellen für Brustkrebs und Leukämie zeigten die Forscher, dass die Behandlung von Mäusen mit Doxorubicin plus BAI1 Tumore schrumpfte, ohne das Herz zu schädigen, während Doxorubicin allein Tumore schrumpfte, aber zu Herzschäden führte.

" Viele Krebsmedikamente können das Herz schädigen ", sagte Dr. Javid Moslehi, der das Cardio-Oncology-Programm am Vanderbilt-Ingram Cancer Center leitet und nicht an der Forschung beteiligt war. Aber, fügte er hinzu, "Doxorubicin ist berüchtigt" für die Verursachung von kardialen Nebenwirkungen, die bei einigen Patienten zu einer möglichen Herzinsuffizienz führen.

Diese neue Studie, fuhr Dr. Moslehi fort, identifiziert einen Weg, der für die Kontrolle des Zelltods in Herzzellen wichtig ist. "Und genauso wichtig ist, dass ein Medikament, das den Signalweg hemmt, die Fähigkeit von Doxorubicin, Krebszellen abzutöten, nicht beeinträchtigt."

Dr. Kitsis und Evripidis Gavathiotis, Ph.D., ebenfalls vom Albert Einstein College of Medicine und Co-Leiter der neuen Studie, planen eine klinische Studie, um die Hemmung von BAX bei Patienten zu testen, die Doxorubicin entweder mit BAI1 oder ähnlichem erhalten Droge, bekannt als Analogon .

Behandlungen für Krebspatienten und Überlebende

Bestimmte Patienten haben ein erhöhtes Risiko für Doxorubicin-induzierte Herzschäden. Dazu gehören ältere Erwachsene, insbesondere solche mit bestehenden Herzerkrankungen oder Risikofaktoren für Herzerkrankungen, sowie Kinder mit schwer zu behandelnden Krebsarten wie Sarkom, die möglicherweise hohe Dosen des Arzneimittels benötigen.

Eine weitere gefährdete Gruppe sind diejenigen, deren Krebs zurückgekehrt ist und die zuvor mit Doxorubicin und anderen Therapien behandelt wurden, die das Herz schädigen können, wie z. B. Strahlentherapie und bestimmte gezielte Therapien.

"Krebsüberlebende leben länger und einige dieser Überlebenden sterben an Herzerkrankungen im Zusammenhang mit einer vorherigen Behandlung mit Doxorubicin. Dieser Ansatz könnte daher eine Möglichkeit sein, einige dieser Todesfälle zu verhindern", sagte Dr. Kitsis.

Verwenden neuer Erkenntnisse darüber, wie Herzschäden auftreten

Obwohl die kardialen Nebenwirkungen von Doxorubicin seit Jahrzehnten bekannt sind, wurde die Suche nach Möglichkeiten zur Verringerung dieser Nebenwirkungen durch begrenztes Wissen darüber, wie diese Schäden auftreten, verlangsamt.

Die neue Studie baut auf Erkenntnissen aus früheren Forschungen der Forscher zu Herzschäden und der grundlegenden Biologie von BAX auf. In einer früheren Studie unter der Leitung von Dr. Gavathiotis wurde beispielsweise beschrieben, wie sich die Form oder „Konformation“ von BAX ändert und wie sich das Protein in Mitochondrien verlagert , wo es Apoptose und Nekrose auslösen kann.

Und letztes Jahr berichteten die Forscher, dass kleine Moleküle, einschließlich der jetzt als BAI1 bekannten Verbindung, an BAX binden und dessen Aktivierung und Migration in die Mitochondrien verhindern können.

"Unsere aktuelle Studie zeigt, dass BAI1 verhindert, dass BAX in seine aktive und tödliche Form übergeht", sagte Dr. Gavathiotis. "BAI1 ist interessant, weil es die erste Verbindung ist, die an BAX bindet und sowohl Apoptose als auch Nekrose hemmt."

Testen eines BAX-Inhibitors

In dieser aktuellen Studie testeten die Forscher die Auswirkungen von BAI1 auf Zellen und Tiermodelle, einschließlich Mäuse mit normalen BAX-Proteinspiegeln und solche, die genetisch verändert wurden, um das Protein zu fehlen.

Wenn sie Mäuse mit Doxorubicin behandelten, entwickelten diese Mäuse mit normalen BAX-Spiegeln eine Herzinsuffizienz, die von einem apoptotischen und nekrotischen Herzzelltod begleitet war. Dies ist ähnlich wie bei einigen Patienten, die mit Doxorubicin behandelt werden, wie Dr. Kitsis feststellte.

Keine dieser Veränderungen trat bei Mäusen auf, die genetisch verändert wurden, um kein BAX zu produzieren. "Während Doxorubicin mehrere Prozesse in Herzmuskelzellen beeinflusst, zeigen die Ergebnisse, dass das Endergebnis – Herzzelltod und Herzinsuffizienz – stark von BAX abhängt", sagte er.

Weitere Experimente mit zwei Mausmodellen für Brustkrebs und einem für Leukämie zeigten, dass BAI1 die Fähigkeit von Doxorubicin, Krebszellen abzutöten, nicht beeinträchtigte. Ein möglicher Grund für diesen Befund war, wie die Forscher zeigten, dass bei Mäusen die BAX-Spiegel in Krebszellen viel höher waren als im Herzen.

Mögliche Auswirkungen auf andere Behandlungen

Wenn in klinischen Studien gezeigt wird, dass BAX-Inhibitoren Doxorubicin-induzierte Herzschäden verhindern oder begrenzen, "kann ein Medikament wie BAI1 Onkologen ermöglichen, höhere Dosen von Doxorubicin als derzeit möglich zu verwenden, oder Doxorubicin in Kombination mit anderen kardiotoxischen Krebsmitteln, ohne Herzinsuffizienz zu verursachen. "Dr. Kitsis sagte.

In zukünftigen Studien könnte der Ansatz zur Hemmung von BAX unter Verwendung anderer Krebsmittel getestet werden, einschließlich gezielter Therapien, die laut den Autoren der Studie auch das Herz durch Mechanismen schädigen können, die von BAX abhängen.

Die Priorität besteht jedoch darin, BAI1 oder ein Analogon bei Krebspatienten zu testen, die mit Doxorubicin behandelt werden, sagte Dr. Kitsis.

"Es ist natürlich, sich über vielversprechende präklinische Ergebnisse zu freuen, aber wir werden nicht wissen, wie dieser Ansatz bei Menschen funktioniert, bis er in einer klinischen Studie getestet wird", sagte Dr. Moslehi.

Dennoch fügte er hinzu: "Dies ist eine gute Grundlagenforschungsstudie, und das Gebiet der Kardioonkologie benötigt mehr Studien, die Mechanismen aufdecken können, die behandlungsbedingten Herzschäden zugrunde liegen."

Quelle: National Cancer Institute

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