Darolutamid verzögert die Ausbreitung einiger Prostatakarzinome

Das Prüfpräparat Darolutamid kann helfen, die Ausbreitung von Prostatakrebs auf andere Teile des Körpers bei Männern mit nichtmetastatischer kastrationsresistenter Erkrankung zu verzögern , so die Ergebnisse einer großen klinischen Studie. Außerdem scheint das Medikament einige der Nebenwirkungen zu haben, die bei ähnlichen Medikamenten, die zur Behandlung von Männern mit dieser Form von Prostatakrebs verwendet werden, beobachtet wurden, wie die Studienergebnisse zeigten.

Bis vor kurzem gab es keine wirksamen Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit nichtmetastatischem kastrationsresistentem Prostatakrebs. Diese Männer haben Prostatatumore, die auch nach einer Androgenentzugstherapie (ADT) weiterwachsen, um den Androgenspiegel im Körper extrem niedrig oder nicht nachweisbar zu halten.

In den letzten zwei Jahren wurden jedoch zwei Medikamente von der Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung dieser Form der Krankheit zugelassen. Einige Forscher erwarten, dass Darolutamid aufgrund der Ergebnisse dieser neuen Studie die nächste sein könnte.

Die Darolutamid-Befunde aus einer Zwischenanalyse der ARAMIS-Studie wurden im New England Journal of Medicine veröffentlicht und am 14. Februar im Rahmen des Symposiums für Geniturinärkarzinome der American Society of Clinical Oncology in San Francisco präsentiert.

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen war im Allgemeinen zwischen der Darolutamid-Gruppe und der Placebo-Gruppe ähnlich, stellte der Studienkoautor Karim Fizazi, Dr. med., Des Gustave Roussy Institute der Universität Paris fest, der die Ergebnisse in San Francisco präsentierte.

"Dieses Medikament hat ein sehr günstiges Sicherheitsprofil", sagte Dr. Fizazi. Im Vergleich zu Placebo war Darolutamid nicht mit einer höheren Inzidenz von Nebenwirkungen wie Anfällen, Stürzen, Frakturen, kognitiven Veränderungen oder Bluthochdruck assoziiert.

Die Ergebnisse der klinischen Studie von ARAMIS unterstützen die Anwendung von Darolutamid bei Patienten mit nicht metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs nachdrücklich, sagte William Dahut, MD, Leiter der Abteilung für Prostatakrebs-Klinische Forschung des Center for Cancer Research des NCI.

"Ich bin vorsichtig optimistisch, dass die Nebenwirkungen des Zentralnervensystems geringer ausfallen werden als bei anderen Medikamenten dieser Klasse", fügte Dr. Dahut hinzu, der nicht an der Studie beteiligt war.

Inhibierung des Androgenrezeptors

Darolutamid gehört zu einer Klasse von Medikamenten, die als Androgenrezeptor- Inhibitoren bezeichnet werden. Im Körper konkurrieren diese Mittel mit Androgenen um die Bindung an den Androgenrezeptor, wodurch die Fähigkeit von Androgenen verringert wird, das Wachstum von Prostatakrebszellen zu fördern.

Im Jahr 2018 genehmigte die Food and Drug Administration (FDA) sowohl Apalutamid (Erleada) als auch Enzalutamid (Xtandi) für Männer mit nichtmetastatischem kastrationsresistentem Prostatakrebs.

In den klinischen Studien, die zu den Zulassungen führten, verbesserte sich die Medikamentenzeit von der Zufallszuteilung bis zur Ausbreitung des Tumors oder zum Tod des Patienten (bekannt als metastasenfreies Überleben) bei Männern mit dieser Form von Prostatakrebs.

Die Behandlung mit beiden Medikamenten war jedoch mit Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Zentralnervensystem verbunden, einschließlich Ermüdung, Stürzen und kognitiven Veränderungen.

In beiden Studien verdoppelte die Behandlung mit den jeweiligen Medikamenten das metastasenfreie Überleben im Vergleich zu Männern, die ein Placebo erhielten, mehr als verdoppelt: 40 gegenüber 16 Monaten in der Apalutamid-Studie und 36,6 gegenüber 14,7 in der Enzalutamid-Studie .

Die ARAMIS-Testversion

Die ARAMIS-Studie, die von Bayer und Orion Corporation – den Mitentwicklern von Darolutamid – gesponsert wurde, umfasste Männer, deren Prostata-spezifische Antigen (PSA) -Niveaus mit einer Rate angestiegen sind, die mit einem erhöhten Risiko für Metastasen und Tod in Verbindung gebracht wurde Studien.

Metastasenfreies Überleben war der primäre Endpunkt der Studie; Sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben und die Zeit, bis sich die Schmerzen eines Patienten verschlechterten.

Die randomisierte Studie umfasste mehr als 1.500 Männer mit nicht-metastasiertem kastratresistentem Prostatakrebs, bei denen ein erhöhtes Risiko der Ausbreitung der Krankheit auf andere Teile des Körpers bestand. Alle Teilnehmer erhielten ADT plus Darolutamid oder ein Placebo.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 17,9 Monaten betrug die mittlere metastasierungsfreie Überlebenszeit bei Patienten, die Darolutamid plus ADT erhielten, 40,4 Monate, verglichen mit 18,4 Monaten bei Patienten, die ein Placebo plus ADT erhielten.

"Das Risiko einer Metastasierung oder eines Todesfalls aus irgendeinem Grund wurde um 59% reduziert, und der Nutzen war in allen Untergruppen, einschließlich der Untergruppe von Patienten mit einer Erkrankung mit geringerem Risiko, konsistent", schreiben die Forscher.

Bei der Zwischenanalyse waren 78 Männer in der Darolutamid-Gruppe und 58 Männer in der Placebo-Gruppe gestorben. Die 3-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug 83% in der Darolutamid-Gruppe und 73% in der Placebo-Gruppe. Das mittlere Gesamtüberleben wurde in der Studie noch nicht erreicht.

Die mittlere Zeitspanne, bis sich die Schmerzen eines Patienten verschlechterten, war in der Darolutamid-Gruppe länger als in der Placebo-Gruppe (40,3 Monate gegenüber 25,4 Monaten).

Eine einzigartige chemische Struktur

Darolutamid hat eine andere chemische Struktur als Apalutamid und Enzalutamid, was nach Ansicht der Autoren der Studie möglicherweise erklärt, warum es weniger Nebenwirkungen hat.

"Darolutamid dringt grundsätzlich nicht in die Blut-Hirn-Schranke ein , wohingegen Apalutamid und Enzalutamid dies tun", sagte Dr. Fizazi. Das meiste, was über Darolutamid und die Blut-Hirn-Schranke bekannt ist, stamme aus Studien mit Nagetieren und nicht mit Menschen.

Die in der Studie festgestellte geringe Inzidenz von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Zentralnervensystem stimmte mit den Nagetierstudien überein. Zu den Nebenwirkungen, die wahrscheinlich damit zusammenhängen, dass das Medikament das zentrale Nervensystem erreicht, gehören Müdigkeit, Schwindel, kognitive Beeinträchtigung und Anfälle, so Dr. Fizazi.

Es gab keinen nachweisbaren Unterschied in der Häufigkeit dieser Nebenwirkungen zwischen Patienten, die mit Darolutamid behandelt wurden, und denen, die ein Placebo erhielten, und fügte hinzu, dass Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte nicht von der Studie ausgeschlossen wurden.

In der Studie war Müdigkeit die einzige Nebenwirkung, die bei mehr als 10% der Teilnehmer beider Gruppen auftrat.

Eine geringe Inzidenz von Nebenwirkungen ist besonders wichtig für Männer, die keine Krankheitssymptome haben, sagte Dr. Fizazi. Der Prozentsatz der Teilnehmer, die die Einnahme des Arzneimittels oder des Placebos wegen Nebenwirkungen aufhörten, war ähnlich: etwa 9%.

In den kommenden Jahren hoffen Forscher und Patienten, mehr über die Präferenzen der Patienten für Darolutamid, Enzalutamid und Apalutamid zu erfahren.

Eine laufende klinische Studie vergleicht beispielsweise zwei dieser Androgenrezeptor-Inhibitoren – Darolutamid und Enzolutamid – bei Männern mit metastasiertem kastratresistentem Prostatakrebs, um anhand ihrer Antworten auf einen Fragebogen zu bestimmen, welche Arzneimittelpatienten bevorzugt werden. Die Patienten nehmen zuerst ein Medikament und dann das andere.

Inzwischen haben Bayer und Orion einen neuen Zulassungsantrag für Darolutamid bei der FDA eingereicht.

Quelle: National Cancer Institute