Bei metastasierendem HER2-positivem Brustkrebs treten neue Behandlungen auf (

)

Brustkrebszellen mit starker HER2-Verstärkung (rot), die sich auf die Lymphknoten ausgebreitet haben.

Bildnachweis: World J Surg Oncol. November 2011. doi: 10.1186 / 1477-7819-9-146. CC BY 2.0.

Bei Frauen mit metastasierendem Brustkrebs ergeben sich nach positiven Ergebnissen aus klinischen Studien zwei neue Behandlungsmöglichkeiten. In den Studien wurden die Medikamente Tucatinib und Trastuzumab Deruxtecan ( Enhertu ) bei Frauen getestet, die zuvor wegen metastasierendem Brustkrebs behandelt worden waren, der das HER2- Protein, den so genannten HER2-positiven Brustkrebs, überproduziert.

In einer der Studien mit der Bezeichnung HER2CLIMB lebten Frauen, die zusätzlich zu Trastuzumab (Herceptin) und Capecitabin mit Tucatinib behandelt wurden, länger ohne Fortschreiten der Erkrankung und insgesamt als Frauen, die nur Trastuzumab und Capecitabin (Xeloda) erhielten . Die Behandlung kam auch Frauen in der Studie zugute, deren Krebs sich auf das Gehirn ausgebreitet hatte, eine besonders schwer zu behandelnde Gruppe.

Trastuzumab-Deruxtecan wurde in einer kleineren Studie namens DESTINY-Breast01 getestet und nicht direkt mit einer anderen Behandlung verglichen. Aber viele Frauen in der Studie, die das Medikament erhielten, sahen, dass ihre Tumore schrumpften und über einen längeren Zeitraum lebten, ohne dass sich ihr Krebs verschlimmerte.

Basierend auf den Ergebnissen von DESTINY-Breast01 gab die Food and Drug Administration (FDA) am 20. Dezember eine beschleunigte Zulassung von Trastuzumab-Deruxtecan zur Behandlung von Frauen mit zuvor behandeltem HER2-positivem Brustkrebs bekannt. Im Rahmen einer beschleunigten Zulassung muss der Arzneimittelhersteller AstraZeneca weitere Studien mit Trastuzumab-Deruxtecan durchführen, um zu bestätigen, dass dies den Patienten zugute kommt.

Die Ergebnisse beider klinischer Studien wurden Anfang Dezember auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2019 vorgestellt und gleichzeitig im New England Journal of Medicine veröffentlicht .

Beide Medikamente können auch erhebliche Nebenwirkungen haben, zeigten die Studien. Insbesondere Trastuzumab-Deruxtecan verursachte lungenbedingte Nebenwirkungen, die zu mehreren Todesfällen führten. Aufgrund dieser Erkenntnis betonten die Studienleiter, dass Ärzte bei Frauen, die das Medikament erhalten, sorgfältig auf Lungenerkrankungen achten und die entsprechenden Maßnahmen ergreifen müssen, um damit umzugehen.

Die Zulassung von Trastuzumab Deruxtecan durch die FDA enthielt eine spezielle Warnung für Ärzte bezüglich des Risikos lungenbedingter Nebenwirkungen, die als interstitielle Lungenerkrankung (ILD) bezeichnet werden.

Teilnahmeberechtigt waren in beiden Studien Frauen, deren Krebserkrankungen auf das Gehirn übergegriffen hatten. Das ist wichtig, erklärte Dr. Jesus Anampa, der sich auf die Behandlung von Brustkrebs im Montefiore Medical Center in New York spezialisiert hat. Klinische Studien mit Brustkrebs schließen häufig Frauen aus, deren Krebs sich auf das Gehirn ausgebreitet hat, aber mehr als 25% der Frauen mit metastasierendem HER2-positivem Brustkrebs entwickeln Hirnmetastasen, sagte Dr. Anampa.

Insbesondere die Ergebnisse mit Tucatinib bei Frauen mit Hirnmetastasen "sind wirklich beeindruckend", sagte er. "Die Ergebnisse sind sehr aufregend."

Verschiedene Medikamente, dasselbe Ziel

HER2-positive Brustkrebserkrankungen neigen dazu, aggressiv zu sein, wobei das überschüssige HER2-Protein auf Tumorzellen das Wachstum des Krebses fördert. In den späten 1990er Jahren gehörte Trastuzumab zu den ersten von der FDA zugelassenen zielgerichteten Krebstherapien, nachdem Studien gezeigt hatten, dass es das Überleben von Frauen mit metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs verbessern kann.

Im Laufe der Zeit entstanden andere HER2-zielgerichtete Therapien, einige mit alternativen Mechanismen zur Störung der HER2-Aktivität in Krebszellen. Medikamente wie Trastuzumab und Pertuzumab (Perjeta) sind monoklonale Antikörper , die über der Oberfläche der Krebszelle an das HER2-Protein binden und es daran hindern, das Immunsystem zu aktivieren oder zu aktivieren, um die Zellen, die es produzieren, zu zerstören.

Tucatinib hingegen gehört zu einer Klasse von Arzneimitteln, die als Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) bekannt sind. Diese Medikamente binden an den Teil des HER2-Proteins, der sich in der Zelle befindet, und verhindern, dass Signale gesendet werden, die das Zellwachstum fördern. Weitere HER2- bezogene TKIs sind Neratinib (Nerlynx) und Lapatinib (Tykerb) .

Einige TKIs haben mehrere Ziele. Im Vergleich zu anderen Medikamenten, die auf HER2 abzielen, scheint Tucatinib jedoch relativ selektiv für HER2 zu sein – das heißt, es ist weniger wahrscheinlich, dass es an verwandte Proteine bindet, erklärte Dr. Stanley Lipkowitz, Leiter der Abteilung für maligne Erkrankungen bei Frauen in NCIs Zentrum für Krebsforschung. Diese Selektivität begrenzt das Risiko von Nebenwirkungen, die bei anderen HER2-zielgerichteten TKIs beobachtet werden, die andere Ziele hemmen, sagte Dr. Lipkowitz.

Trastuzumab-Deruxtecan gehört zu einer Klasse von Arzneimitteln, die als Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) bezeichnet werden und aus einem monoklonalen Antikörper bestehen, der chemisch mit einem zellabtötenden Wirkstoff verbunden ist. Ein anderes ADC, Trastuzumab-Emtansin (Kadcyla) oder T-DM1, ist bereits eine Standardbehandlung für metastasierten HER2-positiven Brustkrebs.

Bei ADCs dient die Antikörperkomponente als Homing-Gerät, das das verknüpfte Medikament an Krebszellen weiterleitet. Dort wird der ADC in die Zelle transportiert und die angehängte Nutzlast – in diesem Fall das Chemotherapeutikum Deruxtecan – freigesetzt, erklärte Dr. Ian Krop vom Dana-Farber Cancer Institute, der die DESTINY-Breast01-Studie leitete.

Deruxtecan ist eine Art von Chemotherapeutikum, das als Topoisomerase I-Inhibitor bezeichnet wird, sagte Dr. Krop während einer Pressekonferenz zu SABCS. Es ist jedoch weitaus wirksamer als andere Topoisomerase I-Inhibitoren. Und weil Deruxtecan „membranpermeabel“ ist, kann es die Zielkrebszelle verlassen und benachbarte Krebszellen „unabhängig von ihrer HER2-Expression“ abtöten.

Sowohl in der HER2CLIMB- als auch in der DESTINY-Breast01-Studie mussten Frauen bereits mindestens zwei Behandlungslinien durchlaufen haben und alle hatten im Rahmen dieser früheren Behandlungen andere HER2-Medikamente erhalten, darunter Trastuzumab, Pertuzumab und T-DM1.

Als solches könnten sowohl Tucatinib als auch Trastuzumab-Deruxtecan einen wichtigen Bedarf decken, sagte Dr. Lipkowitz, da es keine nachgewiesene Third-Line-Behandlung für metastasierten HER2-positiven Brustkrebs gibt.

Tucatinib verbessert das progressionsfreie Überleben

Tucatinib wurde in der größeren der beiden Studien getestet. Mehr als 600 Teilnehmer erhielten nach dem Zufallsprinzip entweder ein häufig angewendetes Behandlungsschema der dritten Wahl, das Chemotherapeutikum Capecitabin und Trastuzumab, zusammen mit einem Placebo, oder die Behandlung mit dem Capecitabin-Trastuzumab-Duo und Tucatinib.

Frauen in der Tucatinib-Gruppe lebten etwas mehr als 2 Monate länger, ohne dass sich ihr Krebs verschlechterte (Medianwert von 7,8 Monaten gegenüber 5,6 Monaten), ein Ergebnis, das als progressionsfreies Überleben bezeichnet wird , als Frauen in der Capecitabin-Trastuzumab-Gruppe alleine.

Bei fast doppelt so vielen Frauen in der Tucatinib-Gruppe schrumpfte der Tumor nach der Behandlung: 41% gegenüber 23%. 2 Jahre nach Beginn der Behandlung waren ca. 45% der Frauen in der Tucatinib-Gruppe noch am Leben, verglichen mit ca. 27% in der anderen Behandlungsgruppe.

Bei Frauen, deren Krebs sich auf das Gehirn ausgebreitet hatte und auf die etwa 45% der Studienteilnehmer entfielen, lebten etwa 25% noch, ohne dass die Krankheit ein Jahr nach Beginn der Behandlung fortschritt, verglichen mit 0% in der anderen Behandlungsgruppe.

Das Gesamtergebnis der Studie "ist beispiellos für die Late-Line-Therapie bei fortgeschrittenem Brustkrebs", sagte der leitende Forscher Rashmi Murthy vom Anderson Cancer Center der Universität von Texas in einer Pressemitteilung.

Zeina Nahleh, Geschäftsführerin des Maroone Cancer Center der Cleveland Clinic Florida, stimmte dem zu. Die Überlebensrate von Patienten, die bereits so viele Vorbehandlungen erhalten haben, zu erhöhen, "ist eine große Leistung", sagte Dr. Nahleh.

Bei Frauen in der Tucatinib-Gruppe traten mehrere Nebenwirkungen häufiger auf, darunter Durchfall, Erbrechen und Müdigkeit. Schwerer Durchfall trat auch häufiger bei Frauen auf, die mit Tucatinib behandelt wurden. Trotzdem brachen weniger als 6% der Patienten in der Tucatinib-Gruppe die Behandlung wegen Nebenwirkungen ab.

Am 23. Dezember gab Seattle Genetics, das Tucatinib herstellt und die HER2CLIMB-Studie finanziert, bekannt, dass es seinen Antrag bei der FDA zur Zulassung des Arzneimittels eingereicht hat.

Hohe Tumorantworten mit Trastuzumab Deruxtecan

Die DESTINY-Breast01-Studie war keine randomisierte Studie , daher erhielten alle Patienten in der Studie Trastuzumab-Deruxtecan.

Fast alle der mehr als 180 Frauen in der Studie hatten zumindest eine gewisse Verringerung der Größe ihrer Tumore, wobei 61% erhebliche Verringerungen aufwiesen, berichtete Dr. Krop. Einige Patienten hatten nach der Behandlung keine Anzeichen von Krebs, was als vollständiges Ansprechen bekannt war . Das mittlere progressionsfreie Überleben betrug mehr als 16 Monate.

Dr. Krop nannte die Ergebnisse "überzeugend" und stellte fest, dass die Tumoransprechrate "in etwa doppelt oder dreifach so hoch ist wie in anderen Studien dieser dritten oder späteren Patientengruppe".

Die meisten der in der Studie beobachteten behandlungsbedingten Nebenwirkungen waren mild, sagte Dr. Krop. Trotzdem brachen 15% der Teilnehmer die Einnahme wegen Nebenwirkungen ab. Fast alle diese Frauen waren diejenigen, die ILD erlebten. Vier der Frauen, die an ILD erkrankten, starben daraufhin.

"Warum wir dieses besondere Risiko haben, ist unklar", sagte er. "Und natürlich müssen wir mehr tun … um diejenigen Patienten zu identifizieren, bei denen das Risiko besteht, dass sie die schwersten Fälle von ILD bekommen, und um zu lernen, wie das Risiko gemindert werden kann."

Für zukünftige Studien des Arzneimittels, sagte Dr. Krop, wird den Ärzten geraten, die Patienten sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome von ILD zu überwachen und, wenn sie vermuten, dass es sich entwickelt hat, das Arzneimittel sofort abzusetzen und den Patienten mit Steroiden zu behandeln .

Laut Dr. Anampa fühlen sich Onkologen im Umgang mit lungenbedingten Nebenwirkungen wohler, insbesondere mit dem Aufkommen von Immuntherapien, von denen einige auch Lungenentzündungen verursachen können.

"Wir müssen auf jeden Fall vorsichtig sein", fuhr er fort. "Aber ich denke nicht, dass [ILD] ein großes Hindernis ist, um dieses Medikament voranzutreiben."

Die Zulassung von Trastuzumab Deruxtecan durch die FDA erfolgte ungefähr zwei Monate, nachdem AstraZeneca seinen Zulassungsantrag gestellt hatte. Die Behörde hatte dem Antrag eine „Prioritätsprüfung“ erteilt, mit der die Beurteilung von Arzneimitteln beschleunigt werden soll, von denen sie glaubt, dass sie ein erhebliches Verbesserungspotenzial bei der Behandlung von lebensbedrohlichen Erkrankungen bieten.

Vorausschauen

Dr. Nahleh räumte ein, dass es einige Zeit dauern wird, bis sich diese Medikamente auf die Patienten auswirken.
"Aber es ist eine großartige Gelegenheit, Patienten einige Optionen anzubieten, die sie derzeit nicht haben", sagte sie.

Basierend auf den HER2CLIMB-Ergebnissen ist Dr. Murthy der Ansicht, dass Tucatinib in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin „der neue Behandlungsstandard “ für Frauen mit HER2-positivem metastasierendem Brustkrebs sein sollte, die mehrere Behandlungslinien durchlaufen haben.

Dr. Nahleh stimmte zu und stellte fest, dass Tucatinib nach seiner Zulassung wahrscheinlich das Medikament sein würde, an das sie sich bei dieser Gruppe von Patienten wenden würde.

Dr. Lipkowitz bezeichnete Trastuzumab-Deruxtecan als „sehr aufregendes und vielversprechendes Mittel“. Da beide Medikamente (Tucatinib und Trastuzumab-Deruxtecan) ähnlichen Patientengruppen verabreicht wurden, sei noch zu bestimmen, welche Patienten die besten Kandidaten seien für jedes Medikament.

Die Ergebnisse mehrerer laufender klinischer Phase-3-Studien mit diesem Medikament werden den Onkologen helfen, besser zu verstehen, wie Trastuzumab-Deruxtecan in der klinischen Praxis angewendet werden sollte, fuhr er fort.

Von besonderem Interesse, fuhr er fort, ist eine laufende Studie, in der das Medikament bei Patienten mit HER2-niedrigem Krebs getestet wird – das heißt, ihre Tumoren exprimieren nicht genug HER2, um als geeignete Kandidaten für eine HER2-zielgerichtete Therapie mit Standard angesehen zu werden Kriterien.

Frühe Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass etwa 45% der Frauen in der Studie eine Tumorantwort auf das Medikament hatten.

Quelle: National Cancer Institute

Das könnte Dich auch interessieren …

Schreibe einen Kommentar

Deine E-Mail-Adresse wird nicht veröffentlicht. Erforderliche Felder sind mit * markiert.