Hirntumorzellen entführen Gen "auf Schalter", um das Tumorwachstum voranzutreiben

Glioblastomzellen haben normale x-förmige Chromosomen (blau) mit Bereichen, in denen sich das Onkogen EGFR befindet (grün), aber auch kreisförmige DNA-Stücke (rot) mit vielen zusätzlichen Kopien von EGFR .

Bildnachweis: Megan Piazza, Ph.D., Case Western Reserve University

Krebszellen sind sehr bemüht, ihr Wachstum, Überleben und ihre Ausbreitung aufrechtzuerhalten. Jetzt glauben Wissenschaftler, dass sie eine weitere Möglichkeit entdeckt haben, wie Krebszellen ihr eigenes unkontrolliertes Wachstum unterstützen können.

Die Entdeckung ging aus einer Untersuchung von Gehirnkrebszellen hervor, von denen bekannt ist, dass sie mehrere Kopien eines Onkogens in kreisförmige DNA-Stücke einschleusen, die von Chromosomen getrennt sind. In der neuen NCI-finanzierten Studie fanden Wissenschaftler heraus, dass Gehirntumorzellen auch mehrere verschiedene genetische „On Switches“ – DNA-Teile, die zur Aktivierung von Genen beitragen – in diese DNA-Kreise einschleusen.

Die Ein-Schalter (auch Enhancer oder regulatorische Elemente genannt) aktivierten das kopierte Onkogen und waren entscheidend für das Wachstum des Krebses , stellten die Forscher fest.

Die Ergebnisse, die am 27. November in Cell veröffentlicht wurden , stützen eine andere Sichtweise auf Krebs, sagte Dr. Peter Scacheri von der Case Western Reserve University.

"Wir denken, dass nicht nur das Onkogen der Treiber [von Krebs] ist, sondern auch das Onkogen und die regulatorischen Elemente", erklärte er.

Viele aktuelle Krebstherapien zielen auf veränderte Proteine ab, die von wichtigen Onkogenen produziert werden. Angesichts der neuen Erkenntnisse überlegen wir jedoch, wie wir diese zusätzliche DNA, die in diesen Kreisen wichtig ist, gezielt einsetzen können, sagte Dr. Scacheri. "Wir überlegen, wie wir dieses neue Wissen für Therapien nutzen können."

Zusätzliche Kopien von Onkogenen

Vor etwa 40 Jahren stellten Wissenschaftler fest, dass einige Krebszellen wiederholt – manchmal mehr als 50 Mal – dasselbe Onkogen in ihrer DNA kopieren und einfügen. Dieses Phänomen, das als Onkogenverstärkung bezeichnet wird, ist bei bestimmten Krebsarten häufig.

Beispielsweise weisen Tumorzellen bei einer aggressiven Art von Hirntumor, die als Glioblastom bezeichnet wird , typischerweise viele Kopien des EGFR- Onkogens auf .

Viele Wissenschaftler dachten, dass das bloße Vorhandensein mehrerer Kopien eines Onkogens dazu führen könnte, dass eine Zelle krebserregend wird, erklärte Ian Fingerman, Ph.D., von der Abteilung für DNA- und Chromosomenaberrationen der NCI- Abteilung für Krebsbiologie , der nicht an der Studie beteiligt war .

Aber das "ist eine sehr 'gen-zentrierte' Sichtweise", sagte er. Ein Gen ist ein DNA-Abschnitt, der Informationen zur Herstellung eines Proteins enthält.

Anstatt Gene zu untersuchen, wollten Dr. Scacheri und seine Kollegen wissen, ob andere DNA-Abschnitte wie regulatorische Elemente zusammen mit EGFR beim Glioblastom amplifiziert wurden.

Zunächst suchte das Team in 174 Proben von Glioblastomtumoren nach Mustern in der DNA, die das amplifizierte EGFR umgibt. Es stellte sich heraus, dass fast jeder Tumor neben EGFR die gleichen zwei Schalter enthielt. Diese Schalter aktivieren auch EGFR in Zellen, denen die Amplifikation des Gens fehlt.

"Wenn Gene amplifiziert werden, scheint es, als würden sie regulatorische Elemente aufspüren, die ihre Expression kontrollieren", sagte Dr. Scacheri.

Es ist überraschend, dass "spezifische Enhancer konsistent mit dem Onkogen co-amplifiziert werden", sagte Dr. Fingerman. Dies legt nahe, dass bestimmte Enhancer im Laufe der Zeit möglicherweise verstärkt werden, da sie Krebszellen einen Vorteil verschaffen, fügte er hinzu.

Eine Vielzahl von Einschaltern

Weitere Experimente identifizierten eine Vielzahl zusätzlicher Schalter in der Nähe von verstärktem EGFR in mehreren Glioblastomproben. Im Gegensatz zu den beiden anderen Schaltern werden diese Elemente typischerweise auf dem Chromosom aus EGFR isoliert und aktivieren normalerweise nicht das Gen.

In einigen der Glioblastomproben wurden der amplifizierte EGFR und begleitende Schalter in DNA-Kreisen gefunden, die von den Chromosomen getrennt waren.

Darüber hinaus schienen die Schalter für Glioblastomzellen von entscheidender Bedeutung zu sein. Wenn die Wissenschaftler DNA-Bearbeitungstechniken verwendeten, um jeden der Schalter einzeln zu beeinflussen, sanken die EGFR- Genexpression und das Zellüberleben.

"Es ist möglich, dass in DNA-Kreisen Kontakte zwischen Genen und Enhancern, die normalerweise im Chromosom verhindert worden wären, das Wachstum von Krebszellen durch zusätzliche Anreize für die Genexpression fördern", bemerkte Dr. Fingerman.

In einigen Glioblastomzellen gab es mehr Kopien von Schaltern als Kopien von EGFR . Die Forscher glauben, dass die Anzahl und Vielfalt der Schalter so optimiert sind, dass die Krebszellen überleben und wachsen, erklärte Dr. Scacheri.

Darüber hinaus kann die Verstärkung von normalerweise entfernten Schaltern mit Onkogenen ein allgemeineres Phänomen sein, das über das reine Glioblastom hinausgeht. Die Forscher stellten ein ähnliches Amplifikationsmuster in Proben von neun verschiedenen Krebsarten fest, darunter Medulloblastom , Neuroblastom und Wilms-Tumor .

Viele der Krebsarten mit diesem Muster sind aggressive Krebsarten, die schwer zu behandeln sind, betonte Dr. Scacheri.

Geheimnisvolle DNA-Kreise

Obwohl Forscher seit mehr als 50 Jahren wissen, dass DNA-Kreise – auch extrachromosomale DNA genannt – in Krebszellen häufig vorkommen, gibt es noch viele Fragen zu ihrer Entstehung und ihrem Zweck.

Eine Idee ist, dass sie entstehen, wenn ein Chromosom zerbrochen und wieder zusammengesetzt wird – ein Ereignis, das als Chromothripsis bekannt ist. Diese Möglichkeit könnte erklären, wie Wechsel von entfernten Teilen des Chromosoms mit EGFR in DNA-Kreise gelangten, schrieben die Forscher.

Es ist auch nicht klar, welche genetischen Informationen in DNA-Kreisen enthalten sind, aber neue Technologien haben es Forschern ermöglicht, genauer hinzuschauen, erklärte Dr. Scacheri.

„Wir gingen davon aus, dass [DNA-Kreise] nur Onkogene enthielten und alles andere Müll war. Es stellt sich jedoch heraus, dass der größte Teil dieser zusätzlichen DNA wichtig ist “, fügte er hinzu.

Für Krebszellen kann es von Vorteil sein, viele Kopien eines Onkogens und von Schaltern in kleinen DNA-Kreisen zu haben, anstatt in einem großen, dicht gepackten Chromosom, erklärte Dr. Scacheri.

Eine andere kürzlich durchgeführte Studie hat zum Beispiel gezeigt, dass Gene in DNA-Kreisen leichter aktiviert werden als Gene in Chromosomen , wodurch Krebszellen möglicherweise leichter in die Lage versetzt werden, die Onkogenexpression zu steigern.

DNA-Kreise können Krebszellen auch anpassungsfähiger machen, wenn sie auf Stress wie die Behandlung von Krebs reagieren, schlug Dr. Scacheri vor. Tatsächlich hat eine Studie aus dem Jahr 2013 gezeigt, dass in Glioblastomzellen die Anzahl der EGFR- Kopien in DNA-Kreisen hoch und runter gehen kann, um den Zellen zu helfen , der Wirkung von Arzneimitteln zu widerstehen, die EGFR blockieren .

Darüber hinaus haben nicht alle Krebszellen in einem Tumor die gleiche Anzahl von DNA-Kreisen, betonte Dr. Fingerman. Diese Verschiedenartigkeit kann das Ansprechen des Tumors auf die Behandlung beeinflussen, sagte er.

Dr. Scacheri und seine Kollegen planen, DNA-Kreise weiter zu untersuchen und hoffen, einen Weg zu finden, um die vielen Schalter, die sie tragen, gezielt anzusprechen.

Da auf Schalter wirkt , indem Gen – aktivierende Transkriptions , Behandlungen , die Zielaspekte der Transkription, wie beispielsweise eine Klasse von Medikamenten , die als Histon – Deacetylase – Hemmer, auch ein Weg für die Exploration sein könnten, so Dr. Fingerman.

Quelle: National Cancer Institute

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