Melanomzellen breiten sich nach einem Zwischenstopp in den Lymphknoten

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Das Melanom, die aggressivste Form von Hautkrebs, ist häufig unheilbar, wenn sich der Krebs von der ursprünglichen Stelle des Tumors auf entfernte Organe und Gewebe ausgebreitet hat.

Ärzte wissen seit Jahrzehnten, dass sich Melanome und viele andere Krebsarten zuerst in nahegelegene Lymphknoten ausbreiten, bevor sie ins Blut gelangen und in entfernte Körperteile gelangen. Die Auswirkungen dieses Umweges durch die Lymphknoten sind jedoch unklar geblieben.

Jetzt könnte eine NCI-finanzierte Studie einige Antworten liefern und die Möglichkeit neuer Behandlungsansätze eröffnen, die dazu beitragen könnten, dass sich das Melanom nicht ausbreitet oder metastasiert, so die Forscher der Studie.

Die am 3. September in Nature veröffentlichte Studie zeigt, dass sich Melanomzellen, die vor dem Eintritt in den Blutkreislauf das Lymphsystem passieren, leichter ausbreiten und neue Tumoren bilden als Zellen, die direkt in den Blutkreislauf gelangen.

In Studien an Mäusen stellte ein Team unter der Leitung von Sean Morrison, Ph.D., Direktor des Forschungsinstituts des Children's Medical Center an der UT Southwestern, fest, dass Melanomzellen, die sich durch das Lymphsystem bewegen, resistenter gegen eine Form des Zelltods sind, die Ferroptose genannt wird .

"Dieses Wissen deckt ein enormes therapeutisches Potenzial auf, da Enhancer und Inhibitoren der Ferroptose entwickelt werden", sagte Dr. Konstantin Salnikow von der NCI-Abteilung für Krebsbiologie, der nicht an der Studie beteiligt war.

Es sind jedoch weitere Arbeiten erforderlich, bevor solche Medikamente bei Menschen mit Melanom getestet werden können, sagte Dr. Salnikow.

Mausmodelle ahmen die Metastasierung des menschlichen Melanoms nach

Metastasierung ist ein äußerst ineffizienter Prozess, da „die überwiegende Mehrheit der Krebszellen, die versuchen, [an entfernte Orte] zu migrieren, sterben, bevor sie jemals die Möglichkeit haben, einen Tumor zu bilden“, sagte Dr. Morrison.

Das Team von Dr. Morrison stellte zuvor fest, dass ein Faktor, der das Überleben der im Blut zirkulierenden Melanomzellen einschränkt, darin besteht, dass die Zellen einem hohen Grad an oxidativem Stress ausgesetzt sind . Oxidativer Stress – ein Ungleichgewicht zwischen freien Radikalen und Antioxidantien im Körper – verursacht chemische Reaktionen, die Proteine, DNA und Lipide (Fette) in Zellen schädigen und normale Zellprozesse stören können. Es war jedoch nicht bekannt, wie oxidativer Stress zirkulierende Melanomzellen abtötet.

Für ihre Studien verwendete das Team ein Mausmodell der Metastasierung, das durch Transplantation von Melanomzellen von Menschen unter die Haut speziell gezüchteter Mäuse mit geschwächtem Immunsystem erstellt wurde. Diese Mäuse wurden verwendet, um zu vermeiden, dass die transplantierten menschlichen Zellen als fremd angesehen und vom Immunsystem angegriffen werden. Das Team verwendete auch ein zweites Mausmodell, das durch Transplantation von Mausmelanomzellen in Mäuse mit normalem Immunsystem erstellt wurde.

Durch den Vergleich dieser beiden Mausmodelle konnten die Forscher mögliche Auswirkungen des Immunsystems auf die Ausbreitung des Melanoms kontrollieren, erklärte Dr. Salnikow.

Die Studie wurde teilweise durch das NCI- Programm " Patient-Derived Models of Cancer" unterstützt , das die Entwicklung von Tiermodellen fördert, die das Verhalten von Tumorzellen beim Menschen genauer widerspiegeln.

Vergleich von metastasierten Melanomzellen in Lymphe mit Blut

Die meisten Studien zur Metastasierung von Krebszellen bei Menschen haben sich auf im Blut zirkulierende Zellen konzentriert. Das liegt daran, dass es viel einfacher ist, Patientenblutproben zu entnehmen, als Lymphproben zu entnehmen, die klare Flüssigkeit, die Immunzellen durch Gefäße des Lymphsystems transportiert, sagte Dr. Morrison.

Dr. Morrisons Team fand heraus, dass menschliche Melanomzellen, die in Lymphknoten der Mäuse injiziert wurden, mit größerer Wahrscheinlichkeit entfernte Tumoren bilden als Melanomzellen, die in Blut injiziert wurden.

Um die Rolle der Lymphe bei der Metastasierung zu untersuchen, fand die leitende Forscherin Jessalyn Ubellacker, Ph.D., eine Postdoktorandin in Dr. Morrisons Labor, heraus, wie man Melanomzellen aus der Lymphe in Mäusen sammelt. Dies ermöglichte es dem Team, den ersten direkten Vergleich von Melanomzellen durchzuführen, die sich durch Lymphe und Blut im selben Tier ausbreiten, sagte Dr. Morrison.

Als nächstes stellte das Team fest, dass Melanomzellen in der Lymphe weniger oxidativen Stress erfahren als Melanomzellen im Blut. "Das bot eine mögliche Erklärung dafür, warum Melanomzellen aus Lymphknoten besser überlebten und besser in der Lage waren, einen Tumor zu bilden", sagte Dr. Morrison.

Weitere Experimente zeigten, dass Melanomzellen im Blut anfällig für Ferroptose sind – eine Form des Zelltods, die auftritt, wenn sich durch oxidativen Stress geschädigte Lipide in der Außenmembran einer Zelle ansammeln. Im Gegensatz dazu wurden Melanomzellen aus Lymphknoten vor Ferroptose geschützt.

Als zusätzliche Unterstützung für die Schutzwirkung der Lymphe stellte das Team fest, dass die Lymphzellen besser in der Lage waren, Melanomzellen aus Lymphknoten und einem Primärtumor unter der Haut einer Maus zu sammeln und sie in das Blut anderer Mäuse zu injizieren überleben und bilden metastatische Tumoren als die des Primärtumors.

Eine detaillierte Analyse von Melanomzellen, die aus Blut und Lymphe derselben Mäuse entnommen wurden, zeigte, dass die Zellen in der Lymphe viel höhere Mengen einer Fettsäure namens Ölsäure aufwiesen, sagte Dr. Morrison. Die Ölsäure wurde in die äußeren Membranen von Melanomzellen in der Lymphe eingebaut, stellte das Team fest.

Die Behandlung von im Labor gezüchteten Melanomzellen mit Ölsäure schützte die Zellen vor oxidativem Stress und vor Ferroptose. Eine Vorbehandlung mit Ölsäure erhöhte die Fähigkeit der Zellen, Tumore zu bilden, nachdem sie in den Blutkreislauf von Mäusen injiziert worden waren.

Wenn Lipide in der Zellmembran durch oxidativen Stress beschädigt werden, "wird die Membran undicht und die Zellen sterben schließlich ab", erklärte Dr. Salnikow. Wenn diese beschädigten Lipide jedoch durch Ölsäure ersetzt werden, ist die Zelle vor oxidativen Schäden und Ferroptose geschützt.

Mit anderen Worten, Dr. Morrison schloss: "Die Melanomzellen laden Ölsäure in der Lymphe auf. Sobald sie ins Blut gelangen, sind sie kugelsicher und können überleben, um an einer entfernten Stelle zu wachsen."

Lymphknoten als Zwischenstopp auf der Reise einer Krebszelle

Die Bewegung von Melanomzellen in Lymphknoten „ist nicht unbedingt ein Endpunkt, sondern ein Zwischenstopp auf der Reise der Zellen an einen anderen Ort“, schrieben Dr. Barbara Grüner vom Universitätsklinikum Essen in Deutschland und Dr. Sarah-Maria Fendt. D. vom Leuvener Zentrum für Krebsbiologie in Belgien in einem begleitenden Kommentar .

"Diese Ergebnisse sind ein erster Schritt zum Verständnis der Schutzumgebung der Lymphe", so Dr. Grüner und Fendt schrieben. „Inwieweit die Ergebnisse für andere Tumorarten als das Melanom und für den Menschen gelten, muss noch ermittelt werden. Wenn die Ergebnisse für menschliche Krankheiten relevant sind, müssen innovative Wege gefunden werden, damit sie therapeutische Auswirkungen haben. “

Dr. Morrisons Team untersucht bereits bestehende Medikamente, die Krebszellen anfälliger für Ferroptose machen und die Schutzwirkung der Lymphe blockieren könnten, sagte er. Die Idee wäre zu sehen, ob ein solches Medikament früh im Krankheitsverlauf des Melanoms verabreicht werden könnte, um dessen Ausbreitung zu verhindern.

"Wenn wir eine Therapie finden können, die das Fortschreiten der Krankheit bei Mäusen blockiert, würden wir klinische Studien durchführen, um zu prüfen, ob sie beim Menschen funktioniert", fügte er hinzu.

Dr. Salnikow sagte, dass wahrscheinlich mehrere Ansätze erforderlich sein werden, um die Ausbreitung von Melanomen zu verhindern, da verschiedene biologische Faktoren für die Metastasierung bei verschiedenen Menschen wichtig sein können.

Tatsächlich zeigte eine frühere Studie von Dr. Morrisons Team, dass Melanomzellen von Patienten mit Tumoren, die sich effizienter ausbreiten , höhere Spiegel eines Transportermoleküls namens MCT1 aufweisen , was die Fähigkeit einer Zelle erhöht, mit oxidativem Stress umzugehen. Sie zeigten weiter, dass ein experimentelles Medikament, das die Aktivität von MCT1 blockiert, die Anzahl und Größe von metastasierten Tumoren reduzierte, die sich in Mäusen bildeten, denen Melanomzellen dieser Patienten implantiert worden waren.

"Eine der interessanten Fragen ist, ob MCT1 auch zum Schutz dieser Melanomzellen beiträgt, die durch die Lymphe metastasieren, und wir führen diese Experimente jetzt durch", sagte Dr. Morrison.

Quelle: National Cancer Institute