Acalabrutinib erhält FDA-Zulassung für Mantle Cell Lymphoma

Am 31. Oktober erteilte die Food and Drug Administration (FDA) Acalabrutinib (Calquence® ) eine beschleunigte Zulassung für die Behandlung von Erwachsenen mit Mantelzell-Lymphomen, deren Krebs nach mindestens einer vorherigen Therapie fortgeschritten ist.

Das Mantelzell-Lymphom ist eine seltene Form des Non-Hodgkin-Lymphoms , das in B-Zellen, einer Art weißer Blutkörperchen, auftritt. Bei den meisten Menschen mit Mantelzelllymphom wird eine aggressive, weit verbreitete Krankheit diagnostiziert. Im Gegensatz zu einigen anderen Arten von aggressiven Lymphomen ist das Mantelzelllymphom jedoch mit aktuellen Therapien selten heilbar.

Selbst wenn die Erstbehandlung funktioniert, käme die Krankheit bei praktisch allen Patienten wieder, erklärte Dr. Wyndham Wilson vom NCI Center for Cancer Research .

Wie lange es dauern wird, bis ein Rückfall auftritt , und wie lange eine zweite Reaktion andauert, hängt weitgehend von der Reaktion des Patienten auf den anfänglichen Behandlungsverlauf und der Biologie seiner Krankheit ab, die von Patient zu Patient sehr unterschiedlich sein kann, sagte Dr. Wilson.

BTK-Inhibitor der zweiten Generation

Acalabrutinib ist ein gezieltes Medikament , das mit einer Protein namens Bruton – Tyrosin – stört – Kinase (BTK), die für die B-Zell – Entwicklung wesentlich ist.

2013 genehmigte die FDA den ersten BTK-Hemmer, Ibrutinib (Imbruvica®), für Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem (behandlungsresistentem) Mantelzelllymphom. Acalabrutinib ist ein BTK-Hemmer der zweiten Generation, der sich "von Ibrutinib theoretisch und in Laborstudien durch spezifischere Eigenschaften unterscheidet", sagte Dr. Wilson. Mit anderen Worten, Acalabrutinib scheint keine anderen Tyrosinkinasen zu hemmen, die nicht zu sein scheinen notwendig für seine Wirkung gegen Mantelzell-Lymphom.

"Aus diesem Grund legen Studien nahe, haben jedoch nicht bewiesen, dass das Nebenwirkungsprofil etwas besser ist als bei Ibrutinib", erklärte er.

Sowohl Ibrutinib als auch Acalabrutinib können Probleme mit Blutergüssen und Blutungen verursachen, aber Acalabrutinib könnte dies mit geringerer Wahrscheinlichkeit tun, fuhr Dr. Wilson fort.

Ibrutinib verursacht auch Probleme im Zusammenhang mit Vorhofflimmern, und Studien legen nahe, dass Vorhofflimmern bei Acalabrutinib weniger wahrscheinlich ist, erklärte Dr. Wilson.

"Das sind zwei unerwünschte Nebenwirkungen von Ibrutinib, die Studien zufolge mit geringerer Wahrscheinlichkeit durch Acalabrutinib verursacht werden. Ich sage jedoch aus zwei Gründen", sagte er Zwei Medikamente, und zwei, es gibt viel weniger [klinische] Erfahrung mit Acalabrutinib. “

Obwohl Acalabrutinib bei der Erreichung der BTK so wirksam zu sein scheint wie Ibrutinib, kann es zumindest theoretisch sicherer sein. "Wir werden nicht wissen, ob es wirklich sicherer ist, bis wir mehr Erfahrung damit haben", sagte er.

Hohe Antwortraten, dauerhafte Antworten

Die FDA stützte ihre Zulassung auf Daten aus einer einarmigen klinischen Studie mit 124 Patienten mit Mantelzelllymphom, deren Krebs nach mindestens einem vorherigen Behandlungsschema fortgeschritten war oder zurückgekehrt war. Alle Patienten erhielten Acalabrutinib. Die Studie wurde von AstraZeneca gesponsert, das Acalabrutinib herstellt.

In der Studie zeigten 81% der Patienten ein klinisches Ansprechen auf die Behandlung, wobei das Ansprechen nahezu gleichmäßig zwischen Teilansprechen (41%) und vollständigem Ansprechen (40%) aufgeteilt war. Nach einer Nachbeobachtungszeit von 15,2 Monaten war die mediane Ansprechdauer nicht erreicht worden.

Häufige Nebenwirkungen bei Studienteilnehmern waren niedrige Blutzellenzahlen, Durchfall, Muskelschmerzen und Blutergüsse. Schwerwiegende Nebenwirkungen waren Neutropenie , Anämie, Infektionen und unregelmäßiger Herzschlag.

Etwa 8% der Studienteilnehmer hatten entweder eine Dosisreduktion oder brachen die Behandlung wegen unerwünschter Nebenwirkungen ab.

"Der Schlüssel zur Zulassung von Acalabrutinib ist zweierlei", sagte Michael L. Wang vom Anderson Cancer Center der Universität von Texas und der Hauptprüfer der Studie. „Zum einen ist es ein weiterer wirksamer [BTK] -Hemmer, der die Patientenversorgung erheblich verbessert hat. Und zweitens scheint dieses Medikament ein anderes Nebenwirkungsprofil zu haben als Ibrutinib, sodass diejenigen, die einen Inhibitor nicht vertragen, möglicherweise den anderen ausprobieren können. “

Dr. Wang präsentierte die Ergebnisse der Studie am 9. Dezember auf der Jahrestagung der American Society of Hematology in Atlanta.

Eine inkrementelle Verbesserung

Obwohl sie dasselbe Ziel erreichen, weisen Ibrutinib und Acalabrutinib einige wichtige Unterschiede auf.

Zusätzlich zu seiner höheren Selektivität bei der gezielten Anwendung von BTK und seinem potenziell besseren Sicherheitsprofil im Vergleich zu Ibrutinib ist die Einnahme von Acalabrutinib-Kapseln zweimal täglich zugelassen, während Ibrutinib als einmal täglich einzunehmende Kapsel zugelassen ist. Laborstudien haben gezeigt, dass diese zweimal tägliche Gabe die BTK im Verlauf der Therapie wirksamer hemmen kann, erklärte Dr. Wilson.

"Wenn dies der Fall ist, wird möglicherweise die Nützlichkeit von Ibrutinib im Vergleich zu Ibrutinib etwas verbessert, was die BTK in den 24 Stunden, in denen Sie das Medikament verabreichen, möglicherweise nicht so stark hemmt", sagte er. "Es besteht also das Gefühl, dass die Behandlung mit Acalabrutinib möglicherweise zu dauerhafteren Reaktionen führt."

Um die Rolle von Acalabrutinib bei der Behandlung von Mantelzelllymphomen zu bestimmen, seien jedoch wesentlich mehr klinische Erfahrungen erforderlich, betonte Dr. Wilson.

"Ich würde es nicht als Game Changer bezeichnen, aber ich würde sagen, Acalabrutinib verspricht eine Verbesserung – aber eine schrittweise Verbesserung – gegenüber dem BTK-Hemmer der ersten Generation", sagte er.

Nach den beschleunigten Zulassungsbestimmungen der FDA muss AstraZeneca zusätzliche Studien durchführen, um zu bestätigen, dass Acalabrutinib für Patienten klinisch bedeutsame Vorteile hat. Das Unternehmen rekrutiert derzeit Patienten für eine klinische Phase-3-Studie , um Acalabrutinib in Kombination mit Bendamustin und Rituximab (Rituxan®) bei Patienten mit zuvor unbehandeltem Mantelzelllymphom zu testen.

Quelle: National Cancer Institute