Dual-Function-Virus zum Abtöten von Tumorzellen und zur Unterstützung von Immunzellen

Viren, die zur Abtötung von Krebszellen entwickelt wurden, werden bereits zur Behandlung einer Form von Hautkrebs eingesetzt und werden in großem Umfang zur Behandlung anderer Krebsarten getestet.

Eine neue Studie legt nahe, dass solche Viren, die als onkolytische Viren bekannt sind, weiter verbessert werden können, um die körpereigene Immunantwort gegen Tumoren zu verbessern. Die Forscher fanden heraus, dass diese neue Art von onkolytischem Virus gleichzeitig Krebszellen abtöten und Immunzellen, die in Tumore hineingezogen werden, mit einem Hormon versorgen kann, das sie für ihre eigenen zelltötenden Funktionen benötigen .

Bei Mäusen mit Melanomtumoren war das Doppelfunktionsvirus beim Schrumpfen und Eliminieren von Tumoren weitaus wirksamer als ein standardmäßiges onkolytisches Virus.

Die Ergebnisse der Studie wurden am 17. September in Immunität veröffentlicht .

"Neu ist, dass dieses Virus entwickelt wurde, um die Immunsuppression zu lindern", erklärte Phillip Daschner, Programmdirektor in der Abteilung für Krebsbiologie von NCI, der nicht an der Studie beteiligt war. "Es ist eine Idee, die schnell übersetzt werden kann, um sie bei Patienten anzuwenden."

Herunterfahren durch eine giftige Umgebung

Onkolytische Viren töten einzelne Krebszellen ab, Studien legen jedoch auch nahe, dass sie die Fähigkeit des Immunsystems stärken können, einen Tumor zu erkennen und abzutöten.

Die Viren dringen spezifisch in Tumorzellen ein und replizieren sich, wodurch die Zellen schließlich auseinander brechen. Wenn dieser Bruch auftritt, werden Tumorzellproteine, die vom Immunsystem erkannt werden können, sogenannte Tumorantigene , in den Blutkreislauf freigesetzt. Dieser Prozess kann T-Zellen in einen Tumor ziehen, um Krebszellen abzutöten, und sie möglicherweise sogar dazu veranlassen, metastasierten Krebs an anderer Stelle im Körper zu erkennen.

Das Erreichen und Eindringen von T-Zellen in einen Tumor ist jedoch nur ein Teil der Herausforderung, erklärte Dr. Greg Delgoffe vom Medical Center der Universität Pittsburgh, der die neue Studie leitete. "Die Tumorumgebung ist von Natur aus giftig", sagte er. „Wenn T-Zellen eindringen, erleben sie eine raue, sauerstoffarme, wüstenähnliche Landschaft.“ Diese Umgebung kann Immunzellen funktionsunfähig machen.

Das Labor von Dr. Delgoffe hatte ein onkolytisches Virus (eine manipulierte Version des Vaccinia- Virus) getestet, um besser zu verstehen, wie sich die Wechselwirkungen zwischen Krebs und Immunzellen nach einer Virusinfektion eines Tumors ändern. Sie fanden heraus, dass ihr Virus bei Injektion in Tumore in Mäusen eine erhebliche Anzahl von T-Zellen zum Eintritt in Tumore induzieren konnte.

Die neu angekommenen T-Zellen schienen gesund und kräftig zu sein, stellten die Forscher fest. Die Fähigkeit von T-Zellen zu töten kann jedoch nachlassen und sie von mächtigen Zerstörern zu erschöpften Zuschauern mit begrenzter Fähigkeit, Krebszellen zu schädigen, umwandeln – ein Phänomen, das oft als Erschöpfung bezeichnet wird.

Die T-Zellen, die Dr. Delgoffe und sein Team ursprünglich in den Tumoren gefunden hatten, waren nicht erschöpft, was darauf hindeutet, dass sie neu in den Tumoren angekommen waren. Zusätzliche Tests zeigten jedoch, dass diese neu angekommenen T-Zellen nach Eintritt in den Tumor schnell Stoffwechselprobleme entwickelten.

Die Leute bezeichnen Immuntherapien oft als "Beschleuniger" oder Mittel, die das Immunsystem "abbremsen", sagte Dr. Delgolffe. "Aber Gaspedale und Bremsen spielen keine Rolle, wenn sich kein Benzin im Tank befindet."

"Das Virus allein hat wirklich gute Arbeit geleistet, um die Immunzellen zu aktivieren", sagte er. Deshalb wollte das Forscherteam das Virus verbessern, damit es etwas in die lokale Umgebung abgibt, um das Gas für die T-Zellen bereitzustellen.

Unterstützende T-Zellen

Das Team konzentrierte sich schnell auf ein Hormon namens Leptin als mögliches unterstützendes Molekül. Leptin ist am besten dafür bekannt, dass es dem Körper hilft, den Hunger und damit das Gewicht zu regulieren. Es wird aber auch von den Immunzellen des Körpers benötigt.

Die von den Forschern analysierten Tumoren wiesen nicht nur niedrige Leptinkonzentrationen auf, sondern die T-Zellen in diesen Tumoren wiesen auch hohe Spiegel des Rezeptors für das Hormon auf. "Dies galt insbesondere für erschöpfte T-Zellen", erklärte Dr. Delgolffe.

Studien in der Zellkultur zeigten, dass hohe Leptinspiegel die Fähigkeit von T-Zellen verbessern, Tumorzellen abzutöten. Daher versuchten die Forscher, hohe Dosen Leptin direkt in die Blutbahn von Mäusen mit Melanomtumoren abzugeben. Auf diese Weise abgegebenes Leptin hatte jedoch keine Wirkung auf T-Zellen innerhalb von Tumoren.

Um Leptin tief in die Tumormikroumgebung zu drängen, hat das Team von Dr. Delgoffe sein onkolytisches Virus überarbeitet, um das Gen für die Leptinproduktion zu transportieren. Einmal in einer Krebszelle, würde das Virus auch Leptin produzieren, wenn es sich selbst kopiert.

Wenn die Forscher ihr Virus mit doppelter Funktion direkt in Melanomtumoren von Mäusen injizierten, schrumpften die Tumoren erheblich und etwa ein Viertel der Mäuse reagierte vollständig (dh ihre Tumoren verschwanden vollständig). Diese Mäuse lebten wesentlich länger als Mäuse, denen ein Kontrollvirus injiziert worden war, das das Leptingen nicht trug.

Das Leptin-exprimierende Virus verbesserte auch das Überleben in einem Mausmodell von aggressivem Bauchspeicheldrüsenkrebs.

Im Gegensatz dazu erhöhte das Leptin-exprimierende Virus das Überleben in Mäusen mit Tumoren, von denen bereits bekannt ist, dass sie eine Mikroumgebung aufweisen, die T-Zellen unterstützt, nicht über das Maß hinaus, das bei der Injektion des onkolytischen Virus ohne das Leptin-Gen beobachtet wurde.

Potenzial zur Verhinderung eines erneuten Auftretens von Krebs

Die Injektion mit dem Leptin-exprimierenden Virus schien auch bei einigen Mäusen mit Melanom als Krebsimpfstoff zu dienen. Als das Team Mäusen dieselben Tumorzellen injizierte, die vollständig auf das Leptin-Virus angesprochen hatten, verhinderte das Immunsystem der meisten dieser Mäuse das Nachwachsen von Tumoren.

In der Minderheit der Mäuse, die ein erneutes Tumorwachstum aufwiesen, wuchsen ihre Tumore langsamer. Dies deutet darauf hin, dass das manipulierte Virus das Immunsystem zum Erinnern und Erkennen der Tumorzellen (Immungedächtnis) vorbereitet hat, sagte Dr. Delgoffe.

"Es ist sehr aufregend, dass es Hinweise auf ein Immunsystem gegen Tumore gibt", sagte Daschner. "Wenn dies so funktionieren könnte, wie ein Impfstoff funktioniert, würden die Patienten hoffentlich eine Immunität entwickeln, die ein Wiederauftreten des Tumors verhindern könnte."

Dr. Delgoffe und sein Team untersuchen derzeit, ob eine Veränderung der Leptinkomponente des Virus zu besseren Reaktionen führen kann. Zu diesen Verbesserungen gehört das Engineering von Leptin, um das Auffinden und Binden von T-Zellen zu verbessern und die Lebensdauer in der Tumormikroumgebung zu verlängern. Die Forscher planen auch, die Zugabe anderer unterstützender Moleküle neben Leptin zu ihrem Virus zu testen.

Weitere Studien werden erforderlich sein, bevor das doppelt funktionsfähige Virus an Menschen getestet werden kann, einschließlich des Verständnisses, ob das Virus bei Injektion in den Blutkreislauf genauso gut funktionieren kann wie bei Injektion in einen Tumor, erklärte Daschner. Eine direkte Injektion in einen Tumor sei bei Menschen nicht immer möglich, sagte er.

Viren sind nicht die einzigen Mikroben, die als potenzielle Krebstherapien untersucht werden. Die Initiative Bugs as Drugs von NCI unterstützt beispielsweise die Erforschung von Therapien, die auf Bakterien und Bakteriophagen (winzigen Viren, die Bakterien infizieren) basieren. "Es ist eine sehr aufregende Klasse von potenziellen neuen Therapien", sagte er.

Quelle: National Cancer Institute