Test erkennt frühe Anzeichen einer verbleibenden Krebserkrankung bei Kindern, die wegen Medulloblastom behandelt wurden

MRT eines Medulloblastoms im Gehirn.

Bildnachweis: NCI-CONNECT-Mitarbeiter

Bei bis zu einem Drittel der Kinder, die wegen eines häufigen und schnell wachsenden Hirntumors namens Medulloblastom behandelt werden, kommt der Tumor wieder. Aber bis die Ärzte feststellen, dass der Krebs zurückgekehrt ist – durch Magnetresonanztomographie (MRT) oder eine Lumbalpunktion – ist er oft in einem so fortgeschrittenen Stadium, dass es schwierig zu behandeln ist. Fast alle Kinder, deren Krebs nach der Behandlung wiederkehrt, sterben letztendlich an der Krankheit.

Jetzt haben Forscher einen Test entwickelt, der spezifische Veränderungen in DNA-Fragmenten oder zellfreier DNA erkennt, die von Medulloblastom- Tumorzellen in die Flüssigkeit abgegeben werden, die das Gehirn und das Rückenmark umgibt, die als Liquor cerebrospinalis bekannt ist . Auf der Grundlage ihrer Ergebnisse aus einer aktuellen Studie, die Forscher glauben , dieser Test möglicherweise verwendet werden könnte Kinder zu identifizieren , die kurz nach Abschluss der Behandlung, noch Beweise für Krebs haben -known als Resterkrankung -Wer mit einem hohen Risiko für einen Rückfall ist.

Die Ergebnisse erschienen am 21. Oktober in Cancer Cell .

Für Kinder mit Medulloblastom könnte es für Kinder mit Medulloblastom sehr wichtig sein, eine Resterkrankung früher zu erkennen, als dies mit anderen Methoden möglich ist, glauben die Forscher, die die Studie leiteten.

"Eltern werden Ihnen sagen, dass sie am Ende der Therapie unglaublich nervös werden, weil sie nur warten und beobachten", um zu sehen, ob der Krebs ihres Kindes zurückkehrt, sagte Giles W. Robinson, MD, von St. Jude Children's Research Hospital, einer der Leiter der Studie.

„Wenn Sie einen Test haben, der sagen kann, dass Sie am Ende der Behandlung wirklich frei von der Krankheit sind, gibt das eine große Sicherheit“, sagte er. Wenn der Test aber Hinweise auf eine Resterkrankung zeige, „sollte die Therapie damit vielleicht noch nicht beendet sein“.

In der neuen Studie analysierten die Forscher Proben von Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit, die an verschiedenen Punkten während und nach der Behandlung von Kindern mit Medulloblastom gesammelt wurden. Sie fanden heraus, dass Patienten, deren Krebs zurückkehrte, viel häufiger zellfreie DNA mit krebsbezogenen Merkmalen in den Flüssigkeitsproben aufwiesen als diejenigen, die krebsfrei blieben.

„Diese Studie ist bahnbrechend“, sagte Marta Penas-Prado, MD, von der Abteilung für Neuro-Onkologie des NCI-Zentrums für Krebsforschung, die nicht an der Studie beteiligt war. „Es öffnet die Tür zu einer hochempfindlichen Methode, um das Vorhandensein von Tumorzellen zu bestätigen, wenn bildgebende Scans oder konventionelle Spinalpunktionen nicht schlüssig sind.“

Dr. Robinson stellte fest, dass weitere Studien erforderlich sind, um den Test in zusätzlichen Patientengruppen zu validieren, bevor wir feststellen können, wie er zur direkten Behandlung verwendet werden könnte.

Verbesserung der Erkennung von Restkrankheiten

Das Medulloblastom bildet sich typischerweise in der Kleinhirnregion des Gehirns und wächst sehr schnell, wobei sich Tumore durch die Liquor cerebrospinalis auf andere Bereiche des Gehirns und des Rückenmarks ausbreiten. Abhängig vom Alter bei der Diagnose und ob sich die Krankheit ausgebreitet hat, überleben etwa 70 % der Kinder mit Medulloblastom mindestens 5 Jahre.

Ärzte behandeln Medulloblastome derzeit mit einer Operation, gefolgt von Bestrahlung und Chemotherapie. Aber bei bis zu einem Drittel der Kinder mit Medulloblastom kommt der Krebs nach der Behandlung wieder.

MRT-Scans können Ärzten helfen, zu erkennen, wann ein Tumor zurückgekehrt ist, aber die Bildgebung kann keine kleinen Mengen verbleibender Tumorzellen erkennen – die als messbare Resterkrankung oder minimale Resterkrankung bekannt sind – die darauf hinweisen können, dass die Behandlung den Krebs nicht vollständig beseitigt hat. Außerdem kann die Bildgebung schwierig zu interpretieren sein, insbesondere bei Patienten, die sich zuvor operiert und bestrahlt haben.

„Es gibt Dinge wie Narbengewebe von Operationen und Bestrahlung, die genau wie ein Tumor aussehen können“, sagte Dr. Penas-Prado.

Infolgedessen werden während der Behandlungsphase nach der Operation in der Regel wiederholte Spinalpunktionen durchgeführt, bei denen eine Nadel zwischen die Wirbel (unter Narkose) eingeführt wird, um Proben von Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit zur Analyse zu entnehmen, um nach verbleibenden Krebszellen zu suchen.

„Der Liquor wird derzeit verwendet, um metastasierende Tumorzellen unter dem Mikroskop zu identifizieren“, sagte einer der leitenden Forscher der Studie, Paul Northcott, Ph.D., ebenfalls aus St. Jude. „Aber selbst bei Patienten mit aktiver Erkrankung können wir Tumorzellen im Liquor oft nicht nachweisen. Es ist kein sehr empfindlicher Test.“

Viele Studien haben untersucht, ob die Identifizierung krebsbedingter Veränderungen in Teilen des Erbguts im Blut oder anderen Körperflüssigkeiten helfen kann, Krebsrezidive früher zu erkennen als andere Methoden. Das Team von St. Jude wollte sehen, ob dieser Ansatz als Marker für messbare Resterkrankungen im Liquor von Kindern mit Medulloblastom verwendet werden könnte.

„Was wir bei Krankheiten wie Leukämie gesehen haben, ist, dass Sie, wenn Sie Anzeichen einer Resterkrankung sehr früh erkennen, einige Behandlungsanpassungen vornehmen und die Prognose dieser Patienten verbessern und möglicherweise einen Rückfall verhindern können“, sagte Dr. Robinson.

„Das Konzept der Flüssigbiopsie bei Krebs ist sehr interessant, aber die Technologie war nicht für pädiatrische Hirntumore optimiert“, sagte Dr. Northcott. „Durch sorgfältiges wissenschaftliches Ausprobieren und Optimieren am Labortisch haben wir ein Protokoll gefunden, das die für das Medulloblastom charakteristischen Genomvariationen zuverlässig identifizieren kann.“

Genetische Analyse von Liquor cerebrospinalis sieht vielversprechend aus

Lumbalpunktion. Ein Patient liegt zusammengerollt auf einem Tisch. Nachdem ein kleiner Bereich am unteren Rücken betäubt wurde, wird eine Spinalnadel (eine lange, dünne Nadel) in den unteren Teil der Wirbelsäule eingeführt, um Liquor (CSF, blau dargestellt) zu entfernen. Die Flüssigkeit kann zum Testen an ein Labor geschickt werden.

Bildnachweis: National Cancer Institute

In der neuen Studie analysierten die Forscher verfügbare Liquorproben, die von 123 Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren gesammelt wurden, bei denen ein Medulloblastom neu diagnostiziert wurde und die an einer klinischen Studie teilnahmen. Mit einer Technik namens Low Coverage Whole Genom Sequencing suchten sie nach zellfreier DNA, die spezifische genomische Veränderungen aufwies, sogenannte Kopienzahlvariationen, die für Medulloblastome charakteristisch sind.

In den Proben, die von Kindern nach der Operation, aber vor Behandlungsbeginn entnommen wurden, wies der neue Test diese tumorspezifischen Kopienzahlvariationen – den Marker für eine messbare Resterkrankung – bei 85 % der Kinder mit einer Erkrankung, die sich über das Kleinhirn hinaus ausbreitet (metastasierende Erkrankung) nach. und bei 54 % der Kinder, deren Krebs sich nicht ausgebreitet hatte. Dies legte den Forschern nahe, dass dieser Test Krankheiten identifizieren könnte, wenn sie in kleinen Mengen vorhanden waren.

In Proben, die nach Therapiebeginn von 25 Kindern innerhalb von 3 Monaten nach Wiederkehr des Krebses gesammelt wurden, wurde jedoch bei fast allen von ihnen eine messbare Resterkrankung gefunden: 24 von 25. Im Vergleich dazu zeigte der Test bei 92 . keine messbare Resterkrankung % (193 von 209) der Liquorproben von Kindern, deren Krebs nicht zurückkehrte.

Darüber hinaus zeigte der Test bei 32 Kindern, deren MRTs nach der Strahlentherapie keine Anzeichen von Krebs zeigten, deren Krankheit jedoch schließlich zurückkehrte, bei der Hälfte dieser Patienten mindestens 3 Monate und bis zu 2 Jahre früher als die Bildgebung eine messbare Resterkrankung.

"Wir konnten sehen, dass die Krankheit in dieser Flüssigkeit wieder auftauchte, lange bevor wir sie im MRT sehen konnten", sagte Dr. Robinson. „Das bietet uns die Möglichkeit, früher als je zuvor einzugreifen.“

Das frühzeitige Erkennen der Rückkehr der Krankheit hat auch wissenschaftliches Potenzial, sagte Dr. Northcott. Mit weiteren technologischen Verbesserungen und der zunehmenden Erfahrung der Forscher mit der Analyse zellfreier DNA, fuhr er fort: „Wir glauben, dass wir in der Lage sein werden, mehr molekulare Entdeckungen zu machen, die erklären können, warum die Krankheit nicht verschwunden ist.“

Es ist noch zu tun, bevor der Test für Kinder mit Medulloblastom verwendet werden kann

Dr. Robinson merkte an, dass es Jahre dauern kann, bis ein solcher Test in die Standardversorgung von Kindern mit Medulloblastom aufgenommen wird. Weitere Studien seien erforderlich, um ihre Ergebnisse zu validieren, erklärte er. Es kann jedoch nicht lange dauern, bis dieser Test in zukünftige klinische Studien zum Medulloblastom aufgenommen wird, "damit wir besser verstehen können, wie die Therapie auf die Erkennung messbarer Resterkrankungen zugeschnitten werden kann", sagte er.

Dr. Penas-Prado warnte auch, dass dieser Test nur bei Kindern untersucht wurde und möglicherweise nicht auf Erwachsene mit Medulloblastom anwendbar ist. Dieser Hirntumor wird heute allgemein in vier Subtypen eingeteilt, basierend auf der genetischen Ausstattung des Krebses. Die Mehrheit der Erwachsenen hat einen Subtyp des Medulloblastoms namens Sonic Hedgehog. Dieser Subtyp ist bei Kindern weniger verbreitet.

„In dieser Studie stellte sich heraus, dass die Tumoren mit dem molekularen Subtyp Sonic Hedgehog weniger wahrscheinlich DNA in die Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit abgeben“, sagte sie. „Das bedeutet, dass dieser [Test] für Erwachsene mit Medulloblastom möglicherweise weniger geeignet ist als für Kinder.“

In einem begleitenden Leitartikel stellten John R. Prensner, MD, Ph.D., und Scott L. Pomeroy, MD, Ph.D., vom Broad Institute of Massachusetts Institute of Technology und der Harvard University fest, dass die Analyse von Zerebrospinalflüssigkeit möglicherweise weniger ist praktisch für Patienten, die nicht im Rahmen einer klinischen Studie behandelt werden, bei der Liquor zu verschiedenen Zeitpunkten gesammelt wird.

Obwohl weitere Forschung erforderlich sei, fuhren sie fort, „werden die aus dieser Arbeit gewonnenen Erkenntnisse unweigerlich wichtige Gespräche über die Entwicklung und Standardisierung von messbaren Assays für Resterkrankungen bei Patienten mit Medulloblastom anregen.“

Quelle: National Cancer Institute

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