Tumore können Protein absondern, um Barrieren zu schaffen, die Immunzellen blockieren

Bild eines Maustumors, bei dem Immunzellen (rot) durch eine Barriere aus Kollagenfasern (grau) am Eindringen in den Tumor gehindert werden.

Bildnachweis: Verwendung mit Genehmigung des George Washington Nanofabrication and Imaging Center

Wissenschaftler haben ein Protein identifiziert, das Immunzellen daran hindern kann, in Brusttumore einzudringen und die Krebszellen abzutöten. Die Forschung, die hauptsächlich an Mäusen durchgeführt wurde, könnte zu möglichen Strategien führen, um Barrieren zu überwinden, die bestimmte Immunzellen davon abhalten, Tumore anzugreifen, so die Forscher.

Das Protein DDR1 ist ein Zellwachstumsprotein, das an Kollagenproteine bindet, die eine faserartige Struktur haben. Kollagenproteine sind ein wichtiger Bestandteil des strukturellen Stütznetzwerks für Zellen und Gewebe, das als extrazelluläre Matrix bezeichnet wird .

Die neuen Erkenntnisse zeigen, dass Tumorzellen in Mausmodellen für Brustkrebs ein Segment des DDR1-Proteins in die umgebende Tumor-Mikroumgebung freisetzen . Hier scheint das Molekül die Ausrichtung von Kollagenproteinen zu dichten Barrieren zu orchestrieren, die Immunzellen daran hindern, in Tumore einzudringen , berichteten die Forscher in Nature am 3. November.

„Wir wussten, dass einige Krebsarten Immunzellen wie T-Zellen daran hindern, Tumore zu infiltrieren, aber die Mechanismen waren nicht immer klar“, sagte Rong Li, Ph.D., Co-Leiter der Studie von der George Washington University School of Medicine & Gesundheitswissenschaften. Er studiert die Biologie des dreifach-negativen Brustkrebses , einer aggressiven Form der Erkrankung.

In den Experimenten, bei denen Mausmodelle von dreifach negativem Brustkrebs verwendet wurden, fanden die Forscher Hinweise darauf, dass DDR1 die Ausrichtung von Kollagenfasern fördert. Die ausgerichteten Fasern bilden dann eine Barriere, die Immunzellen daran hindert, in Tumore einzudringen.

Die Forscher fanden auch heraus, dass die Blockierung eines Teils von DDR1, der mit einem Antikörper- Medikament in die extrazelluläre Matrix abgegeben wird, die Ausrichtung der Kollagenfasern störte und das Tumorwachstum verlangsamte. Mit den Antikörpern behandelte Mäuse hatten auch eine größere Anzahl von Immunzellen in ihren Tumoren als unbehandelte Mäuse.

„Bei Mäusen können die Antikörper die Infiltration von Immunzellen in Tumore verstärken“, sagte der Co-Leiter der Studie Zhiqiang An, Ph.D., der das Texas Therapeutics Institute am Health Science Center der University of Texas in Houston leitet und die Entwicklung leitete. von Antikörpern, die an den abgestoßenen Teil von DDR1 binden. Die Antikörper seien an ein Unternehmen zur Entwicklung als potenzielle Behandlung lizenziert worden, bemerkte er.

Es sind weitere Forschungen erforderlich, um festzustellen, ob das Targeting von DDR1 eine potenzielle therapeutische Strategie für dreifach-negativen Brustkrebs sein könnte, sagte Lillian Kuo, Ph.D. von der NCI- Abteilung für Krebsbiologie , die nicht an der Forschung beteiligt war.

Aber Dr. Kuo stimmte den Forschern zu, dass das Targeting von DDR1 ein möglicher Weg sein könnte, um Immunzellen zu ermöglichen, in die Tumormikroumgebung einzudringen.

Fokus auf dreifach-negativen Brustkrebs

Dreifach-negativer Brustkrebs macht 15-20% der Brustkrebserkrankungen aus und ist schwer zu behandeln, da er nicht auf Hormontherapien oder HER2-gerichtete Therapien anspricht. Der relative Mangel an Behandlungen für dreifach-negativen Brustkrebs hat Forscher dazu veranlasst, die Möglichkeit einer Immuntherapie zu untersuchen.

Anfang dieses Jahres hat die Food and Drug Administration ein Immuntherapeutikum in Kombination mit einer Chemotherapie für diesen Brustkrebs-Subtyp zugelassen . Insgesamt haben sich Immuntherapeutika jedoch nicht als besonders wirksam gegen triple-negativen Brustkrebs erwiesen.

DDR1, bei dem es sich um eine Art Signalprotein handelt, das als Rezeptor-Tyrosinkinase bezeichnet wird, wird in einigen Brusttumoren überproduziert, was darauf hindeutet, dass es ein potenzielles Ziel für eine Behandlung sein könnte, erklärten die Forscher.

Wenn der Teil von DDR1, der sich außerhalb der Zellmembran befindet, an ein anderes spezifisches Protein, den sogenannten Liganden, bindet, wird der Kinase-Anteil im Inneren der Zelle aktiviert und kann das Zellwachstum ankurbeln. Einige Krebstherapien wie Imatinib (Gleevec) und Erlotinib (Tarceva) hemmen die Aktivität übermäßig aktiver Tyrosinkinasen.

„Wir dachten, dass wir durch Blockieren der DDR1-Tyrosinkinase-Aktivität eine potenzielle Behandlung für dreifach-negativen Brustkrebs entwickeln könnten“, sagte Dr. An. Aber dieser Ansatz hat die Tumore in Tiermodellen von dreifach-negativem Brustkrebs weder geschrumpft noch ausgerottet.

Die Forscher begannen dann, sich auf den Teil von DDR1 außerhalb der Zellmembran zu konzentrieren, der als seine extrazelluläre Domäne bekannt ist. Die extrazelluläre Domäne kann von dem größeren Protein abgestoßen werden und dann außerhalb der Zelle zirkulieren.

Die Rolle von Kollagen

„Nach mehr als 7 Jahren Untersuchung von DDR1 haben wir entdeckt, dass die abgestoßene extrazelluläre Domäne an Kollagen binden kann, um eine Schutzbarriere um die Tumormassen zu bilden und zu verhindern, dass Killer-T-Zellen die Tumormikroumgebung infiltrieren“, sagte Dr. An.

Zusätzlich zu den Mausstudien analysierten die Forscher Gewebeproben von Patientinnen mit Brustkrebs. Die Analyse ergab, dass höhere DDR1-Spiegel in Brusttumoren mit einer geringeren Anzahl von Immunzellen verbunden waren.

Die Forschung hob auch die vielfältigen Rollen von Kollagen hervor. Obwohl Kollagen Immunzellen von Tumoren fernhalten kann, haben Studien auch gezeigt, dass der Verlust von Kollagen Tumoren schneller wachsen lassen kann .

„Man könnte sich vorstellen, dass Kollagen eine Verteidigungslinie gegen Immunzellen aufrechterhält und daher die Entfernung von Kollagen das Tumorwachstum reduzieren sollte“, sagte Dr. Li. „Aber nur das Entfernen von Kollagen hilft möglicherweise nicht, da Kollagen sowohl Anti- als auch Pro-Tumor-Effekte hat.“

Er fügte hinzu: „Unser Ansatz besteht darin, die Kollagenstruktur zu stören, anstatt die Menge an Kollagen in Tumoren zu reduzieren.“

Die Forscher wollen untersuchen, ob DDR1 bei anderen Krebsarten eine ähnliche Rolle bei der Blockierung von Immunzellen spielt. Sie planen auch, nach anderen Proteinen zu suchen, die am Aufbau solcher Schutzbarrieren um Tumore beteiligt sein könnten.

„Diese Studie zeigt, dass man ein Projekt niemals aufgeben sollte, weil die Daten nicht der ursprünglichen Hypothese entsprechen“, sagt Dr. An. „Es ist auch eine Erinnerung daran, dass das Denken über den Tellerrand hinaus zu neuen Entdeckungen führen kann.“

Quelle: National Cancer Institute

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