Ibrutinib verbessert das Überleben jüngerer Menschen mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass das Hinzufügen der zielgerichteten Therapie Ibrutinib (Imbruvica) zu einer Standard-Chemotherapie die Lebenszeit einiger jüngerer Menschen mit einer bestimmten Form des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) verbessern kann. Die Ergebnisse, die am 4. November 2021 in Cancer Cell veröffentlicht wurden , stammen aus einer neuen Analyse von Forschern des National Cancer Institute (NCI), das zu den National Institutes of Health gehört, einer zuvor durchgeführten klinischen Phase-3-Studie.

Erste Ergebnisse dieser Studie, bekannt als PHOENIX-Studie, zeigten, dass die Kombination von Ibrutinib mit dem Standard-Chemotherapie-Schema Patienten mit einer Form von DLBCL namens Nicht-GCB-DLBCL nicht dabei half, insgesamt länger zu leben. Durch die Analyse von Tumorbiopsieproben von Patienten in der Studie haben NCI-Forscher und ihre Mitarbeiter nun jedoch gezeigt, dass jüngere Patienten mit spezifischen genetischen Subtypen von Nicht-GCB-DLBCL, genannt MCD und N1, ein außergewöhnliches Ansprechen auf die Behandlungskombination mit allen solche Patienten, die drei Jahre nach der Diagnose ohne Krankheit leben.

"Die Leute dachten, die Studie hätte nicht funktioniert", sagte Louis M. Staudt, MD, Ph.D., Leiter der Abteilung für Lymphoide Malignome im Bereich Cancer for Cancer Research am NCI. „Aber es passierte etwas Interessantes – wenn man nur jüngere Patienten unter 60 Jahren betrachtete, hatten sie einen echten Nutzen von Ibrutinib, und wir verstehen jetzt, warum.“

„Diese neue Analyse bietet Ärzten einen überzeugenden Grund, die Ergänzung der Standard-Chemotherapie mit Ibrutinib für die Erstbehandlung jüngerer Patienten mit DLBCL ohne GCB in Betracht zu ziehen“, sagte Wyndham H. Wilson, MD, Ph.D., leitender Prüfarzt für Lymphoide Malignome Branch und Co-Autor der Studie.

DLBCL ist die häufigste Art von Lymphom und macht weltweit 40 % der Lymphomfälle aus. Dieser schnell wachsende Krebs betrifft B-Zellen, eine Art von weißen Blutkörperchen, und beginnt normalerweise in den Lymphknoten. Menschen mit DLBCL werden typischerweise mit einem Chemotherapieschema behandelt, das als R-CHOP bekannt ist und Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison und den monoklonalen Antikörper Rituximab umfasst. Aber R-CHOP ist nicht bei allen Menschen mit DLBCL wirksam.

In den 2000er Jahren analysierten die Forscher die Muster der Genaktivität in DLBCL-Tumoren, um die individuelle Variation des Behandlungsansprechens besser zu verstehen. Sie entdeckten, dass es drei molekulare Untergruppen von DLBCL gibt: Keimzentrum B-Zell-ähnlich (GCB), aktivierte B-Zell-ähnlich (ABC) und nicht klassifiziert. Forscher fanden später heraus, dass diese Untergruppen unterschiedlich auf die Chemotherapie ansprechen. Vor kurzem zeigten Forscher, dass die Untergruppen ABC und GCB weiter in sieben genetische Untertypen unterteilt werden können, die auch unterschiedlich auf Chemotherapie ansprechen.

Ibrutinib war die erste zielgerichtete Therapie, die zur Behandlung von DLBCL evaluiert wurde. Das Medikament wirkt, indem es die Aktivität der Bruton-Tyrosinkinase blockiert, einem Protein, das am Wachstum und Überleben von B-Zellen beteiligt ist. Krebszellen von ABC DLBCL benötigen dieses Protein zum Überleben. In einer früheren klinischen Phase-2-Studie mit Patienten mit rezidiviertem DLBCL fanden die Forscher heraus, dass die alleinige Behandlung mit Ibrutinib bei 37 % der Patienten mit ABC-Typ zu einer Tumorverkleinerung führte, aber nur bei 5 % der Patienten mit GCB-Typ.

Anschließend starteten die Forscher die PHOENIX-Studie, um die Auswirkungen der Zugabe von Ibrutinib zu R-CHOP bei Patienten mit neu diagnostiziertem Nicht-GCB-DLBCL zu untersuchen. Obwohl diese Studie insgesamt keinen Überlebensvorteil durch die Zugabe von Ibrutinib zu R-CHOP zeigte, wurden die Vorteile der Zugabe von Ibrutinib zu R-CHOP deutlich, als die Forscher speziell Studienteilnehmer im Alter von 60 und jünger untersuchten. Patienten, die älter als 60 Jahre sind, profitierten nicht von der Zugabe von Ibrutinib zu R-CHOP, wahrscheinlich weil sie diese Kombination häufig nicht gut vertragen und die Behandlung frühzeitig abbrechen mussten.

In der PHOENIX-Studie war unklar, ob alle jüngeren Patienten mit DLBCL ohne GCB von Ibrutinib profitierten oder ob es für Patienten mit bestimmten genetischen Subtypen einen größeren Nutzen gab. Um Erkenntnisse zu dieser Frage zu gewinnen, führten die Forscher genetische Analysen an Tumorproben von 773 der 838 Teilnehmer durch und bestimmten ihre Subtypen mit einem Algorithmus namens LymphGen, den Dr. Staudt zusammen mit seinem NCI-Kollegen George Wright, Ph.D.

Sie zeigten, dass der größte Nutzen von Ibrutinib bei Patienten mit ABC-DLBCL lag, was die vorherige Studie widerspiegelt. ABC DLBCL kann in vier genetische Subtypen unterteilt werden: MCD, N1, BN2 und A53. Die Forscher fanden heraus, dass Patienten im Alter von 60 Jahren und jünger mit dem MCD-Subtyp unter Ibrutinib und R-CHOP eine ereignisfreie Drei-Jahres-Überlebensrate und eine Gesamtüberlebensrate von 100 % aufwiesen, verglichen mit einem ereignisfreien Drei-Jahres-Überleben von 48 % und drei- Jahr Gesamtüberleben von 69,6% mit R-CHOP allein. Jüngere Patienten mit dem Subtyp N1 hatten auch eine ereignisfreie Dreijahres- und Gesamtüberlebensrate von 100 % mit Ibrutinib und R-CHOP, verglichen mit dreijähriger ereignisfreier Gesamtüberlebensrate von 50 % mit R-CHOP allein.

Jüngere Patienten mit dem genetischen Subtyp BN2 schienen nicht von der zusätzlichen Gabe von Ibrutinib zu profitieren. Dieser Subtyp hatte jedoch bereits mit R-CHOP allein eine Gesamtüberlebensrate von 82 %.

Neben der außergewöhnlichen Ansprechrate bei MCD und N1-DLBCL bot Ibrutinib auch einigen anderen jüngeren Patienten mit Nicht-GCB-DLBCL Vorteile. Es sind weitere Untersuchungen erforderlich, um festzustellen, ob der A53-Subtyp – den die Forscher aus technischen Gründen in dieser Studie nicht identifizieren konnten – in diese Kategorie fällt.

Obwohl keine Tests kommerziell erhältlich sind, um die Subtypen MCD und N1 zu identifizieren, wies Dr. Staudt darauf hin, dass die Identifizierung von Nicht-GCB-DLBCL routinemäßig erfolgt.

„Wir haben diesen Patienten seit Jahren nur Chemotherapie und Rituximab anbieten können“, sagte er. "Jetzt hoffen wir, dass die Ergänzung der aktuellen Therapie mit Ibrutinib jüngeren Patienten eine bessere Chance geben kann, diesen aggressiven Krebs zu überleben."

Diese Studie wurde von den intramuralen Forschungsprogrammen von NIH und NCI unterstützt. Janssen Research and Development, LLC, hat die PHOENIX-Studie gesponsert.

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Quelle: National Cancer Institute