Fettreiche Diät- oder Diabetesmedikamente können die Reaktion auf das angestrebte Krebsmedikament

verbessern

Eine neue Studie an Mäusen schlägt vor , zwei verschiedene Arten der Behandlung Widerstand zu überwinden – und verbessern die Wirksamkeit von – gezielten Krebsmedikamenten bekannt als PI3K – Inhibitoren. Wie die Forscher zeigten, scheint die Resistenz gegen diese Medikamente auf Insulinanstieg zurückzuführen zu sein, ein Hormon, das Glukose reguliert und eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Diabetes spielt.

In der Studie hatten Mäuse, denen ein PI3K-Inhibitor zusammen mit einer fettreichen (ketogenen) Diät oder einem häufig verwendeten Diabetes-Medikament verabreicht wurde, eine stärkere Tumorverkleinerung als Mäuse, denen das Krebsmedikament allein verabreicht wurde.

Die Ergebnisse der NCI-finanzierten Studie wurden am 4. Juli in Nature veröffentlicht .

Die Studie „wichtig ist , weil es die Komplexität der Targeting PI3K für Krebstherapien zeigt und erklärt , warum PI3K – Inhibitoren unterschiedliche Reaktionen in klinischen Studien führen können“ , sagte Rihab Yassin, Ph.D., von der Cancer Cell Biology Niederlassung in NCI Division of Cancer Biologie .

"Die Ergebnisse legen auch nahe, dass die Resistenz gegen PI3K-Inhibitoren in vielen Tumoren durch Eingriffe in die Ernährung oder durch Medikamente bekämpft werden kann", fügte Dr. Yassin hinzu.

Ein Ziel für das Wachstum und den Stoffwechsel von Krebs                                                        

Der Hauptautor der Studie, Lewis C. Cantley, von Weill Cornell Medicine, entdeckte das PI3K-Enzym vor etwa 30 Jahren und zeigte, dass es viele Krebsarten verursacht. Tatsächlich gehören genetische Mutationen, die die PI3K-Aktivität erhöhen, zu den häufigsten genetischen Veränderungen bei Krebserkrankungen.

Um 1990 fand Dr. Cantley heraus, dass PI3K die Zellen dazu anregt, Glukose als Reaktion auf Insulin aufzunehmen. Krebszellen erhöhen häufig die Aktivierung von PI3K, da sie für ein schnelles Wachstum auf einen abnormalen Glucosestoffwechsel angewiesen sind, was bedeutet, dass sie mehr Glucose verwenden, um schnell die zellulären Bausteine von Protein und DNA zu erzeugen.

Die Food and Drug Administration hat bereits zwei PI3K-Inhibitoren zur Behandlung von Leukämie und Lymphom zugelassen. In klinischen Studien mit Menschen mit soliden Krebserkrankungen wurde jedoch nicht gezeigt, dass PI3K-Inhibitoren die Lebenserwartung der Menschen verbessern, und Forscher dazu veranlassen, zu untersuchen, warum dies der Fall ist.

Medikamentenresistenz durch eine Rückkopplungsschleife

Arzneimittelresistenz zu verstehen und zu überwinden ist nach wie vor eine große Herausforderung für Krebsforscher. In einer Form von Resistenz verursacht ein Krebsmedikament biologische Wirkungen, die der Wirkung des Medikaments entgegenwirken, Krebszellen abzutöten – das heißt, seinem Wirkungsmechanismus.

Frühe klinische Studien mit PI3K-Inhibitoren haben gezeigt, dass diese Medikamente den Blutzuckerspiegel der Patienten erhöhen können. Dr. Cantley und seine Kollegen wollten wissen, ob dieser Anstieg der Glukose eine Rückkopplungsschleife erzeugt, die die Wirkung von PI3K-Inhibitoren blockiert und Behandlungsresistenz verursacht.

Genau das haben sie gefunden. In Mausmodellen für Krebs bestätigten sie, dass PI3K-Inhibitoren die Blutzuckerwerte im Blut erhöhen, indem sie die Fähigkeit der Zelle blockieren, Glukose aufzunehmen. Wenn der Blutzuckerspiegel steigt, setzt der Körper Insulin aus der Bauchspeicheldrüse frei, um den Blutzuckerspiegel in Schach zu halten. Die Forscher zeigten, dass der Anstieg des Insulins Krebszellen dazu veranlasste, den PI3K-Inhibitor zu überschreiben und eine PI3K-Signalschleife zu aktivieren, die das Überleben und das Wachstum von Krebszellen unterstützt.

Verbesserung der Reaktionen auf PI3K-Inhibitoren mit Diät-, Diabetes-Medikamenten

Die Forscher entschieden sich zu testen, ob die Blockierung des Insulin-Feedbacks durch Senkung der Glukose- und Insulinspiegel im Blut die Wirksamkeit von PI3K-Inhibitoren verbessern könnte.

Sie untersuchten die PI3K-Hemmung in Kombination mit einer ketogenen Diät, die hauptsächlich aus Fetten, einer moderaten Menge an Eiweiß und sehr wenigen Kohlenhydraten besteht.

"Diese Diät zwingt den Körper zur Fettverbrennung und hält das Körpergewicht, den Blutzuckerspiegel und den Insulinspiegel niedrig", erklärte Dr. Cantley.

Experimente in verschiedenen Maus- Tumormodellen – einschließlich Pankreas-, Blasen-, Gebärmutterschleimhautkrebs und Brustkrebs – zeigten, dass die Fütterung der Mäuse mit einer ketogenen Diät die Reaktion auf PI3K-Inhibitoren verbesserte und das Tumorwachstum reduzierte. Die verbesserte Wirksamkeit sei wahrscheinlich auf eine Abnahme des Insulins und seine Fähigkeit zurückzuführen, PI3K in den Tumorzellen wieder zu aktivieren, schrieben die Forscher. Dr. Cantley betonte auch, dass die ketogene Diät mit PI3K-Hemmern im Gegensatz zu anderen Kombinationen von Krebstherapien bei den Mäusen keine zusätzlichen Nebenwirkungen zu verursachen schien.

Eine ketogene Diät allein habe bei den verschiedenen Tumormodellen, die in der Studie verwendet wurden, „unterschiedliche Auswirkungen“ gehabt, schrieb die Forscher. „Dies weist darauf hin, dass die Änderungen der Ernährung selbst nicht ausreichten, um die beobachteten Tumorreaktionen zu verursachen.“ In einem Mausmodell für Leukämie die Diät schien das Fortschreiten des Krebses zu beschleunigen.

Die Forscher zeigten auch, dass die Verabreichung von Mäusen an Insulin nach einer PI3K-Inhibitor-Behandlung den Auswirkungen der ketogenen Diät entgegenwirkt und das Wachstum von Tumoren verursacht.

Dr. Cantley wies darauf hin, dass weitere Forschungen erforderlich sind, um die Auswirkungen der Ernährung auf das Fortschreiten des Krebses und die Reaktion auf die Behandlung zu verstehen. Er glaubt jedoch, dass diese Ergebnisse darauf hindeuten, dass die ketogene Diät bestimmten Krebspatienten helfen kann, die mit PI3K-Inhibitoren behandelt werden.

Die Ergebnisse in Mausmodellen für Bauchspeicheldrüsenkrebs seien besonders interessant, sagte Dr. Cantley.

"Wir haben niemals Reaktionen auf PI3K-Inhibitoren in Mausmodellen für Bauchspeicheldrüsenkrebs beobachtet, da diese Art von Krebs selten PI3K-Mutationen aufweist", sagte er. Als die Mäuse jedoch in Kombination mit PI3K-Hemmern auf eine ketogene Diät gesetzt wurden, schrumpften ihre Tumoren signifikant.

Neben Änderungen in der Ernährung untersuchte Dr. Cantleys Gruppe auch, ob zwei Blutzucker senkende Medikamente, die üblicherweise zur Behandlung von Diabetes, Metformin und SGLT2-Inhibitoren eingesetzt werden, die PI3K-bedingte Insulinrückkopplung unterbrechen können.

Die Gabe von Metformin an Mäuse vor der PI3K-Inhibitor-Behandlung senkte den Blutzucker- und Insulinspiegel nicht signifikant und blockierte die PI3K-Signalgebung. SGLT2-Inhibitoren dagegen unterdrückten die Insulinrückführung und die Reaktivierung von PI3K.

SGLT2-Inhibitoren wirken anders als andere Diabetesmedikamente und sind besonders wirksam bei der Senkung des Blutzucker- und Insulinspiegels, erklärte Dr. Cantley. Deshalb seien sie in dieser Studie erfolgreicher als Metformin beim Blockieren des Tumorwachstums in Kombination mit PI3K-Inhibitoren, fügte er hinzu.

Der wirksamste Ansatz zur Senkung der Insulinspiegel der Mäuse in der Studie war jedoch die ketogene Diät. Als Ergebnis sagte Dr. Cantley, dass er eine klinische Studie mit Pharmaunternehmen untersucht, um die Kombination einer ketogenen Diät mit einem PI3K-Inhibitor bei Patienten mit Lymphom oder Endometriumkrebs zu untersuchen.

Quelle: National Cancer Institute