Osimertinib bindet an bestimmte mutierte Formen von EGFR-Proteinen, darunter eines mit der Bezeichnung T790M, das mit der Resistenz gegen andere EGFR-Wirkstoffe in Zusammenhang steht.
Gutschrift: OncoTargets und Therapie. September 2016. doi: 10.2147 / OTT.S114722. CC BY 3.0.
Die ersten Therapien, die auf mutierte Formen des EGFR- Proteins abzielen, wurden vor mehr als 15 Jahren für Menschen mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) zugelassen. Aktualisierte Ergebnisse einer großen klinischen Studie zeigen nun, dass eines der neuesten auf EGFR gerichteten Arzneimittel, Osimertinib (Tagrisso) , wirksamer ist als frühere auf EGFR gerichtete Therapien bei Menschen, deren NSCLC-Tumoren spezifische Veränderungen im EGFR- Gen aufweisen .
In der als FLAURA bezeichneten Studie lebten Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, die Osimertinib als Erstbehandlung erhielten, etwa 7 Monate länger als Patienten, die mit Erlotinib (Tarceva) oder Gefinitib (Iressa) behandelt wurden . Und die Verbesserung des Überlebens ging nicht auf Kosten der Sicherheit; Die Forscher sahen keinen Anstieg der schwerwiegenden Nebenwirkungen bei mit Osimertinib behandelten Personen.
Die Gesamtüberlebensergebnisse der Studie wurden erstmals Ende September auf der Jahrestagung der Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) in Barcelona vorgestellt und am 21. November im New England Journal of Medicine veröffentlicht .
Osimertinib wurde 2018 von der Food and Drug Administration (FDA) als Erst- oder Erstbehandlung für Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit spezifischen EGFR- Mutationen zugelassen . Die Zulassung basierte auf früheren Ergebnissen der FLAURA-Studie, die zeigten, dass das Medikament die Lebenserwartung von Menschen verbesserte, ohne dass sich ihr Krebs verschlechterte ( progressionsfreies Überleben ).
Die Erkenntnis, dass Osimertinib auch die Lebenserwartung von Patienten insgesamt verbessert, verstärkt seine Rolle in der Behandlung, sagte der leitende Forscher der FLAURA-Studie, Dr. Suresh Ramalingam vom Winship Cancer Institute der Emory University in Atlanta.
Bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, deren Tumoren EGFR- Mutationen aufweisen, sagte Dr. Ramalingam: „Osimertinib ist heute der Standard für die Erstlinientherapie .“
Leora Horn, MD, klinische Direktorin des Thoracic Oncology Program am Vanderbilt-Ingram Cancer Center in Tennessee, stimmte dem zu. Die FLAURA-Ergebnisse "sagen uns, dass [Osimertinib] definitiv das Medikament ist, das Sie zuerst einnehmen sollten", so Dr. Horn.
Verbesserung der früheren Generation von EGFR-zielgerichteten Medikamenten
Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs ist die häufigste Form von Lungenkrebs. Obwohl EGFR- Mutationen im fortgeschrittenen NSCLC relativ häufig sind, variiert ihre Häufigkeit erheblich nach ethnischer Zugehörigkeit und geografischer Region, erklärte Dr. med. Pilar Garrido, der sich auf die Behandlung von Lungenkrebs an der Universidad de Alcalá in Spanien spezialisiert hat.
In europäischen und kaukasischen Populationen treten die Mutationen bei 10 bis 15% der Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC auf. Aber sie sind in einigen asiatischen Ländern bei fast 40% der Patienten anwesend, sagte Dr. Garrido während einer Pressekonferenz zu den FLAURA-Ergebnissen auf dem ESMO-Treffen.
Gefitinib und Erlotinib waren die ersten beiden EGFR-zielgerichteten Therapien, die von der FDA zur Behandlung von Lungenkrebs zugelassen wurden. Kurz nach diesen Zulassungen zeigten eine Reihe von Studien, dass die Medikamente nur bei Patienten wirksam waren, deren Tumoren spezifische „aktivierende“ Mutationen im EGFR- Gen aufwiesen – das heißt, Mutationen, die das Gen ständig eingeschaltet halten und das Krebswachstum ankurbeln.
Osimertinib wirkt gegen Tumoren mit denselben EGFR- aktivierenden Mutationen (bekannt als Exon 19-Deletionen und Exon 21 L858R), auf die die anderen EGFR-Wirkstoffe abzielen. Es wurde jedoch auch speziell für Tumorzellen mit einer EGFR- Mutation namens T790M entwickelt, von der gezeigt wurde, dass sie eine Resistenz gegen die auf EGFR gerichteten Therapien der früheren Generation hervorruft.
Dr. Horn erklärte, dass Osimertinib bei Lungenkrebs, der sich auf das zentrale Nervensystem (ZNS), vor allem das Gehirn, ausgebreitet hat, anscheinend wirksamer ist als andere EGFR-Hemmer. "Für viele Patienten kann der erste Ort der Progression das ZNS sein", sagte sie.
Erster Versuch zeigt besseres Gesamtüberleben
Die FDA-Zulassung für Osimertinib für 2018 war nicht die erste. Es wurde ursprünglich im Jahr 2015 für die Anwendung bei einigen Personen mit NSCLC zugelassen, deren Krebs nach Erhalt einer der anderen EGFR-gezielten Therapien wieder aufgetreten ist. Die FLAURA-Studie wurde gestartet, um festzustellen, ob Osimertinib als Erstbehandlung wirksamer ist als die EGFR-Hemmer der früheren Generation.
Über 550 Patienten nahmen an der Studie teil, die von AstraZeneca, dem Hersteller von Osimertinib, finanziert wurde. Alle Patienten in der Studie hatten einen neu diagnostizierten fortgeschrittenen NSCLC mit EGFR- aktivierenden Mutationen und erhielten nach dem Zufallsprinzip Osimertinib oder nach Wahl des Arztes Gefitinib oder Erlotinib.
Unter den Teilnehmern der Osimertinib-Behandlungsgruppe betrug das mediane Gesamtüberleben 38,6 Monate, verglichen mit 31,8 Monaten in der Erlotinib / Gefitinib-Gruppe. Drei Jahre nach Beginn der Behandlung nahmen 28% der mit Osimertinib behandelten Patienten das Medikament noch ein, was bedeutet, dass ihr Krebs immer noch darauf ansprach, verglichen mit ungefähr 9% der Patienten in der Gefitinib / Erlotinib-Gruppe.
In Anbetracht der Aggressivität des fortgeschrittenen NSCLC erhielten 30% der Patienten in der Studie, deren Krebs fortschritt, keine weitere Behandlung mit einer anderen Therapie, meistens weil sie nach fortschreitendem Krebs schnell verstarben.
Für diejenigen in der Kontrollgruppe, die nach Fortschreiten ihres Krebses eine andere Behandlung erhalten konnten, erhielt jedoch fast die Hälfte Osimertinib, häufig als „Crossover“ -Behandlung bezeichnet.
Das mediane Überleben von fast 32 Monaten in der Erlotinib / Gefitinib-Gruppe „gehört zu den am höchsten gemeldeten“ bei Patienten, die anfänglich mit einem dieser Arzneimittel behandelt wurden. Dies führte Dr. Ramalingam auf die große Anzahl dieser Patienten zurück, die später behandelt wurden Osimertinib.
In Anbetracht der hohen Crossover-Rate sei besonders hervorzuheben, dass Osimertinib eine Verbesserung des Gesamtüberlebens bewirken konnte, sagte er.
Die Häufigkeit schwerwiegender Nebenwirkungen war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Bei mehr Patienten, die mit Osimertinib behandelt wurden, traten Herzprobleme auf, einschließlich eines Problems mit der Bezeichnung QT-Verlängerung, das Herzrhythmusstörungen verursachen kann. Eine Lungenentzündung oder Pneumonitis , ein Problem, das in früheren Studien mit Osimertinib beobachtet wurde, trat nur bei wenigen Patienten auf.
Insgesamt 15% der Patienten in der Osimertinib-Gruppe brachen die Einnahme wegen Nebenwirkungen ab, verglichen mit 18% in der Erlotinib / Gefitinib-Gruppe.
Laut Dr. Horn vertragen Patienten in der täglichen Pflege Osimertinib recht gut und es ist weniger wahrscheinlich, dass Nebenwirkungen wie schwere Hautausschläge und Durchfall auftreten, die häufig bei anderen EGFR-Medikamenten auftreten.
Die Bedeutung molekularer Tests
Das verbesserte Überleben von Osimertinib in Kombination mit seiner relativen Sicherheit ist eine gute Nachricht für die Patienten, sagte Dr. Garrido.
Sie betonte jedoch, dass es den Ärzten immer noch an molekularen Tests mangele, um Patienten zu identifizieren, die für eine gezielte Therapie in Frage kämen. Solche Tests wurden teilweise durch den so genannten therapeutischen Nihilismus behindert – das heißt durch die Überzeugung, dass die Tests keinen Nutzen für die Patienten bringen.
Obwohl dieser Nihilismus bei Klinikern, die Lungenkrebs behandeln, etwas nachgelassen hat, gibt es ihn laut Dr. Ramalingam immer noch. "Nur eine Untergruppe von Patienten wird getestet."
In Fällen, in denen Tests durchgeführt werden, die Ergebnisse jedoch verspätet vorliegen, werden Ärzte häufig mit anderen Behandlungen beginnen, sagte Dr. Horn. Zunehmend handelt es sich bei dieser Behandlung um eine Chemotherapie in Kombination mit Immun-Checkpoint-Hemmern.
Obwohl diese Immuntherapeutika bei Menschen mit fortgeschrittenem Lungenkrebs wirksam sein können, wirken sie nur selten bei Tumoren mit EGFR- Mutationen. Checkpoint-Hemmer erhöhen auch das Risiko einer Lungenentzündung erheblich, so dass die Möglichkeit zur Anwendung von Osimertinib nach der Gabe möglicherweise nicht mehr besteht.
"Wenn Sie also das Gefühl haben, mit der Therapie beginnen zu müssen, beginnen Sie mit der Chemotherapie und lassen Sie die Immuntherapie aus, bis Sie den molekularen Status des Patienten kennen", sagte sie.
Eine wichtige Botschaft für Kliniker, die Patienten mit fortgeschrittenem Lungenkrebs behandeln, sei, dass sie molekulare Tests anordnen und auf das Ergebnis warten müssen, bis Sie mit der Therapie beginnen.
Quelle: National Cancer Institute