Am 18. Dezember 2019 erteilte die Food and Drug Administration (FDA) Enfortumab Vedotin- ejfv (Padcev) eine beschleunigte Zulassung für Menschen mit fortgeschrittenem Blasenkrebs, die trotz Behandlung mit zwei früheren Therapien Fortschritte gemacht haben.
Enfortumab Vedotin war das zweite Medikament, das 2019 zur Behandlung von fortgeschrittenem Blasenkrebs zugelassen wurde. Anfang des Jahres erteilte die FDA Erdafitinib (Balversa) die beschleunigte Zulassung . Erdafitnib kann jedoch nur zur Behandlung von Krebserkrankungen angewendet werden, bei denen eines der als FGFR bezeichneten Gene verändert ist. Nur etwa 20% der Blasenkarzinome weisen eine FGFR- Veränderung auf.
"Wir haben verzweifelt nach einer neuen Behandlungsoption für Patienten mit fortgeschrittener, fortschreitender Erkrankung gesucht", sagte Dr. Joaquim Bellmunt, Leiter des Blasenkrebs-Programms am Beth Israel Deaconess Medical Center in Boston.
Die Zulassung von Enfortumab-Vedotin basierte auf den Ergebnissen einer Gruppe von Teilnehmern einer kleinen klinischen Studie mit dem Namen EV-201 , an der Menschen mit metastasiertem Blasenkrebs teilnahmen. Alle 125 Teilnehmer der Kohorte waren mit einer Chemotherapie behandelt worden, die platinhaltige Arzneimittel (wie Cisplatin und Oxaliplatin ) als Erst- oder Erstbehandlung verwendete. Als ihr Krebs fortschritt, war ein Immun-Checkpoint-Inhibitor als Zweitlinien-Behandlung eingesetzt worden.
Alle Patienten in der Studie erhielten Enfortumab-Vedotin. Insgesamt schrumpften bei 55 Teilnehmern (44%) die Krebserkrankungen oder sie hörten während der Behandlung auf zu wachsen . Bei 15 von ihnen verschwanden die Tumoren vollständig, was als vollständige Reaktion bekannt ist . Das Ansprechen auf die Behandlung dauerte durchschnittlich 7,6 Monate. Die Studie wurde von den Arzneimittelherstellern Seattle Genetics und Astellas Pharma finanziert.
Gegenwärtig ist die Standardbehandlung der dritten Wahl bei Patienten mit metastasiertem Blasenkrebs eine Chemotherapie, bei der Taxanwirkstoffe wie Paclitaxel und Docetaxel verwendet werden .
"Und weniger als 10% unserer Patienten haben tatsächlich eine Reaktion auf diese Behandlungsschemata", sagte Dr. Tian Zhang von der Duke University, der an einer weiteren laufenden Studie zu Enfortumab-Vedotin beteiligt ist. "Wir haben einige großartige Reaktionen gesehen [mit Enfortumab Vedotin], und ich bin sehr zuversichtlich, dass viele meiner Patienten von diesem Medikament profitieren werden."
Ein gemeinsames Ziel
Enfortumab Vedotin ist eine gezielte Therapie, die als Antikörper-Wirkstoff-Konjugat bezeichnet wird. Antikörper-Wirkstoff-Konjugate bestehen aus einem monoklonalen Antikörper, der chemisch an einen Wirkstoff gebunden ist.
Der monoklonale Antikörperteil von Enfortumab-Vedotin bindet an ein Protein namens Nectin-4, das sich auf der Oberfläche der meisten Blasenkrebszellen befindet. Der Antikörper ist chemisch an Monomethylauristatin E oder MMAE gebunden, eine Art von Chemotherapeutikum, das als Mikrotubuli- Inhibitor bezeichnet wird. Sobald das Konjugat von den Zellen aufgenommen wird, verhindert das Medikament, dass sie sich teilen und führt zu ihrem Tod.
Da Nectin-4 bei der Mehrzahl der Blasenkarzinome vorkommt, ist kein diagnostischer Test erforderlich, um festzustellen, welche Patienten für eine Behandlung in Frage kommen, erklärte Dr. Bellmunt.
Die an EV-201 teilnehmenden Teilnehmer erhielten ungefähr dreimal im Monat Infusionen des Arzneimittels, bis ein Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptable Nebenwirkungen auftraten oder wenn sie die Studie aus irgendeinem Grund verlassen wollten.
Die häufigsten Nebenwirkungen waren Müdigkeit, Haarausfall, verminderter Appetit, Geschmacksveränderungen und periphere Neuropathie . Febrile Neutropenie – Fieber und eine verringerte Anzahl weißer Blutkörperchen – war die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung im Zusammenhang mit der Behandlung.
Ein behandlungsbedingter Ausschlag trat ebenfalls bei etwa der Hälfte der Teilnehmer auf, war jedoch in der Regel mild.
Insgesamt führten Nebenwirkungen dazu, dass 32% der Patienten eine niedrigere Dosis Enfortumab-Vedotin erhielten und 12% die Behandlung abbrachen. Periphere Neuropathie war die häufigste Ursache für Dosisreduktion oder Therapieabbruch.
Zu dem Zeitpunkt, als die vorläufigen Ergebnisse der Studie veröffentlicht wurden, hatte fast die Hälfte der 55 Patienten, die auf das Medikament angesprochen hatten, noch kein Fortschreiten ihres Krebses erfahren. Die Antworten dauerten etwa 3 Monate bis mehr als 11 Monate.
Obwohl die Studie noch nicht abgeschlossen ist, schätzten die Forscher, dass das mittlere progressionsfreie Überleben 5,8 Monate und das mittlere Gesamtüberleben 11,7 Monate betrug.
Mehr zum Lernen
Im Rahmen einer beschleunigten Zulassung muss der Arzneimittelhersteller den klinischen Nutzen einer Behandlung weiter untersuchen und überprüfen. In einer laufenden klinischen Phase-3-Studie wird Enfortumab-Vedotin mit einer Taxan-basierten Chemotherapie als Third-Line-Behandlung verglichen.
Derzeit sind keine Fragen offen, welches Medikament der dritten Wahl zuerst an Personen mit FGFR-positivem Blasenkrebs verabreicht werden sollte, die ebenfalls Anspruch auf Erdafitinib hätten.
„Wir wissen nicht, ob es auf die Reihenfolge [dieser Medikamente] ankommt. Es gibt noch keine klinischen Studien oder Daten “, erklärte Dr. Bellmunt.
Und weil die Ansprechraten der Behandlung in der EV-201-Studie so hoch waren – vergleichbar mit denen, die normalerweise bei Erstlinientherapien beobachtet werden -, beginnen die Forscher, Enfortumab-Vedotin früher in der Behandlung zu testen, sagte Dr. Zhang.
In einer laufenden Studie wird beispielsweise Enfortumab-Vedotin allein und in Kombination mit Immuntherapie, Chemotherapie oder beidem als Erstbehandlung für Menschen mit fortgeschrittenem Blasenkrebs getestet.
Die vorläufigen Ergebnisse eines Teils dieser Studie wurden im September 2019 auf der Jahrestagung der Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie vorgestellt. Diese Daten zeigten eine Ansprechrate von etwa 70% bei der Kombination von Enfortumab-Vedotin und dem Immun-Checkpoint-Hemmer Pembrolizumab (Keytruda) bei Patienten, die zu krank waren, um eine platinbasierte Chemotherapie zu erhalten. Eine solche Rücklaufquote sei für Menschen mit metastasierendem Blasenkrebs „phänomenal“, erklärte Dr. Zhang.
"Das Konzept ist wirklich zu versuchen, aktive Behandlungen früher in den Krankheitsprozess zu bringen", sagte Dr. Zhang. "Wir möchten mehr über Enfortumab-Vedotin erfahren, möglicherweise sogar zur Behandlung lokalisierter Krankheiten."
Quelle: National Cancer Institute