Eine von NCI-Forschern durchgeführte Studie bestätigt die jüngste Idee, dass die gezielte Behandlung eines Enzyms namens WRN eine neue Methode zur Behandlung bestimmter Krebsarten sein könnte. Es ist nicht bekannt, dass bestehende Medikamente speziell auf das Enzym abzielen, aber das NCI-Team sowie mehrere Pharmaunternehmen suchen nach einem.
Letztes Jahr entdeckten Wissenschaftler, dass Krebszellen mit einem genetischen Merkmal namens Mikrosatelliten-Instabilitäts-Hoch (MSI-Hoch) WRN benötigen, um zu überleben. Die Beseitigung von WRN tötete MSI-hohe Krebszellen, aber keine gesunden Zellen – was die Aufregung über einen möglichen neuen Behandlungsansatz auslöste.
Etwa 1 von 3 Endometriumkarzinomen und 1 von 7 Darm-, Magen- und Eierstockkrebserkrankungen sind MSI-hoch. Es ist ein charakteristisches Merkmal von Tumoren, die sich bei Menschen mit Lynch-Syndrom entwickeln , einer Erbkrankheit, die das Krebsrisiko erhöht. Spezifische Tests können feststellen, ob der Krebs einer Person MSI-hoch ist .
Die neue Studie befasst sich mit der großen Frage, warum MSI-hohe Krebszellen so stark von WRN abhängen, sagte Dr. Sergei Mirkin von der Tufts University, der nicht an der Studie beteiligt war.
WRN wickelt ungewöhnliche DNA-Strukturen ab, die in MSI-hohen Krebszellen häufiger auftreten als in anderen Krebszellen, fanden die NCI-Forscher heraus. In MSI-hohen Krebszellen, denen WRN fehlte, verursachen die Strukturen schließlich, dass die DNA zerbricht und die Zellen sterben .
Die Ergebnisse, die am 30. September in Nature veröffentlicht wurden , könnten die Einstellung von Krebsforschern zur Mikrosatelliteninstabilität ändern, sagte der leitende Forscher der Studie, Dr. André Nussenzweig vom NCI Center for Cancer Research . Forscher mehrerer anderer Institutionen arbeiteten ebenfalls an der Studie mit.
DNA-Brüche bei MSI-hohem Krebs
Gebrochene DNA. Das war es, was Niek van Wietmarschen, Ph.D., der leitende Forscher der Studie, immer wieder beeindruckte, als er durch das Mikroskop auf MSI-hohe Darmkrebszellen schaute, bei denen WRN fehlte.
"In 40% der Zellen sehen die Chromosomen wie Staub aus", sagte Dr. van Wietmarschen. "Es ist wie eine Bombe ging."
Er und seine Kollegen bemerkten noch etwas anderes: Die Brüche traten in den gleichen Bereichen des Genoms auf , sogar in verschiedenen Arten von im Labor gezüchteten Darmkrebszellen. Fast alle Brüche befanden sich in der Nähe einer langen Reihe derselben zwei DNA-Buchstaben oder Basen . Die Buchstaben T und A wurden Rücken an Rücken wiederholt, als ob die DNA stottern würde.
Wiederholungen von aufeinanderfolgenden Ts und As finden sich auch in gesunden Zellen und Krebszellen ohne MSI. Aber in MSI-hohen Krebszellen waren viele TA-Wiederholungen viel länger als normal. Einige wurden mehrere hundert Mal erweitert.
"Ich hatte so etwas noch nie gesehen", sagte Dr. Nussenzweig.
Tatsächlich haben das nur sehr wenige Menschen gesehen, sagte Dr. Mirkin. Das liegt daran, dass die Standardmethode zum Lesen oder Sequenzieren von DNA Abschnitte mit langen, sich wiederholenden Sequenzen überspringt, erklärte er. Mit neuen Technologien können Wissenschaftler diese schwer fassbaren DNA-Abschnitte endlich lesen.
"Es wird klar, dass [uns] zu viele wichtige [DNA] -Elemente fehlen", fügte Dr. Mirkin bei der Standardmethode der Sequenzierung hinzu. Während die Forscher schließlich die neueren Technologien einsetzen, werden wahrscheinlich mehr Merkmale der DNA entdeckt, sagte er. Derzeit sind die neuen Technologien jedoch nur an wenigen großen Forschungseinrichtungen verfügbar.
WRN löst ungewöhnliche DNA-Strukturen auf
Als nächstes untersuchte das Team, warum lange TA-Wiederholungen eher brechen. Basierend auf früheren Studien zu TA-Wiederholungen vermuteten die Forscher, dass dies etwas mit der Form oder Struktur der DNA in diesen Abschnitten zu tun hat.
DNA ist normalerweise wie eine Leiter geformt, wobei Sprossen zwei Seiten verbinden. Normalerweise verbinden sich Ts und As auf den gegenüberliegenden Seiten der Leiter und bilden die Sprossen.
Wenn sich jedoch ein Haufen Ts und As nebeneinander auf derselben Seite der Leiter befinden, können sie sich fälschlicherweise miteinander verbinden und eine X-förmige Struktur bilden, die als DNA-Kreuzform bezeichnet wird, erklärte Dr. Mirkin. Vor mehr als drei Jahrzehnten entdeckte er, dass TA-Wiederholungen diese Strukturen leicht bilden.
In MSI-hohen Krebszellen bildeten lange TA-Wiederholungen tatsächlich DNA-Kreuzformen, fanden die NCI-Forscher heraus. Und hier kommt WRN ins Spiel. Die Aufgabe des Enzyms besteht darin, diese Strukturen zu entwirren, damit die DNA kopiert werden kann.
In MSI-hohen Krebszellen sind die aufeinanderfolgenden Wiederholungen bestimmter DNA-Basen (TA-Wiederholungen) länger als normal (erweiterte TA-Wiederholung). Diese DNA-Schnitte bilden häufig eine übliche X-förmige Struktur, die als DNA-Kreuzform bezeichnet wird.
Bildnachweis: Elsa Callen, Ph.D.
"Wenn die Strukturen nicht herausgeputzt werden, kann die DNA nicht kopiert werden und die Zelle wird schließlich sterben", sagte Dr. Nussenzweig.
Die Forscher zeigten, dass WRN DNA-Kreuzformen in MSI-hohen Krebszellen abgewickelt hat. Aber in MSI-hohen Krebszellen ohne WRN schneiden andere Enzyme die DNA in einem letzten Versuch, die Strukturen loszuwerden.
Zellen können sich typischerweise von einem oder zwei DNA-Schnitten erholen. Aber in den MSI-hohen Krebszellen, denen WRN fehlt, werden so viele DNA-Schnitte gemacht, dass Chromosomen zersplittern und die Zellen sterben, erklärte Dr. Mirkin.
Eine neue Behandlungsidee für MSI-High Cancer
"Die Entwicklung von Medikamenten, die WRN blockieren, um MSI-hohen Krebs zu behandeln, ist eine aufregende Perspektive", sagte Dr. Nussenzweig.
Das liegt daran, dass das Blockieren von WRN wahrscheinlich keine großen Auswirkungen auf gesunde Zellen hat, „aber in instabilen Mikrosatelliten-Zellen super toxisch ist“, sagte er. Diese Art von Beziehung – bei der ein bestehender Defekt die Krebszellen besonders anfällig für eine bestimmte Behandlung macht – wird als synthetische Letalität bezeichnet. Es wird besonders bei Krebsbehandlungsansätzen gesucht, da es weniger Nebenwirkungen verursachen kann, indem gesunde Zellen geschont werden.
Dr. Mirkin äußerte jedoch Bedenken hinsichtlich der Blockierung von WRN. Menschen mit Werner-Syndrom , die ohne das WRN-Enzym geboren wurden, altern viel schneller und haben ein höheres Krebsrisiko als Menschen ohne Störung, betonte er. Und DNA-Kreuzformen können in gesunden Zellen auftreten, so dass auch dort WRN benötigt wird. Aber die Krebsbehandlung ist immer ein Gleichgewicht zwischen Nutzen und Schaden, sagte er.
"Unsere Ergebnisse könnten auch eine Möglichkeit bieten, Patienten zu identifizieren, die von einer Behandlung mit WRN-blockierenden Medikamenten profitieren könnten – selbst wenn die Aussicht auf eine solche Behandlung noch weit entfernt ist", sagte Dr. Nussenzweig.
Da die verlängerten TA-Wiederholungen auch bei verschiedenen Krebsarten an denselben Stellen auftreten, könnten sie nach Ansicht der Forscher eine Art Marker sein, um festzustellen, ob der Krebs einer Person von WRN abhängig ist – und daher möglicherweise von der Behandlung mit einem WRN-blockierenden Medikament profitieren.
Die Wissenschaftler arbeiten derzeit an der Entwicklung eines einfachen Tests zum Auffinden von verlängerten TA-Wiederholungen bei Tumoren von Patienten.
Quelle: National Cancer Institute