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Für ältere Menschen, bei denen eine akute myeloische Leukämie (AML) diagnostiziert wurde, gibt es jetzt zwei neue Behandlungsoptionen. Im letzten Monat wurden von der Food and Drug Administration (FDA) zwei zielgerichtete Therapien genehmigt.
Die Medikamente, Venetoclax (Venclexta) und Glasdegib (Daurismo) , wurden für Patienten ab 75 Jahren und für Patienten mit gesundheitlichen Problemen zugelassen, die sie daran hindern, die intensive Chemotherapie zu erhalten, die die standardmäßige Erstbehandlung von AML darstellt.
Sowohl Venetoclax als auch Glasdegib wurden zur Verwendung in Kombination mit anderen niedrig dosierten Chemotherapeutika, die bereits zur Behandlung von AML eingesetzt wurden, zugelassen.
Die Menschen, die älter als 65 Jahre sind, stellen die Mehrheit derjenigen dar, bei denen AML diagnostiziert wurde, und Patienten, die das Standard-Chemotherapie-Regime, das erhebliche Nebenwirkungen verursachen kann, nicht vertragen können, sind weit schlechter als diejenigen, die es erhalten. Zwei neue Behandlungsmöglichkeiten, die sich beide in klinischen Studien mit älteren Patienten mit AML als wirksam erwiesen haben, sind daher von entscheidender Bedeutung, sagte Eunice Wang, MD, Chef des Leukämie-Dienstes am Roswell Park Comprehensive Cancer Center in Buffalo, New York.
Trotz langjähriger Bemühungen, wirksame und sichere Therapien für diese Patientengruppe zu entwickeln, "wurden wir zu oft enttäuscht", sagte Dr. Wang. "Mit zwei neuen, zugelassenen Behandlungsschemata … öffnet sich wirklich die Tür, um wesentlich mehr Patienten als bisher behandeln zu können."
Überlegungen zur Behandlung von AML
AML ist eine häufige Form der Leukämie bei Erwachsenen und gehört auch zu den aggressivsten Formen des Blutkrebses. Es wird am häufigsten bei Menschen in den späten Sechzigern diagnostiziert, also per Definition "es ist eine Erkrankung älterer Menschen", sagte Dr. Wang.
Für Patienten, die nicht gesund genug sind, um das standardmäßige anfängliche Chemotherapie-Regime zu ertragen – in der Regel 7 + 3 für die Wochentage, an denen die Medikamente im Regime verabreicht werden – ist AML besonders tödlich. Nur etwa 5% der älteren Patienten oder Patienten, die nicht für eine intensive Chemotherapie geeignet sind, überleben nach der Diagnose mindestens 5 Jahre, verglichen mit 40% der Patienten, die im jüngeren Alter diagnostiziert wurden.
Ein Patient ist möglicherweise nicht in der Lage, das Standardregime aufgrund von Gebrechlichkeit oder anderen Gesundheitsproblemen zu tolerieren, einschließlich solcher, die mit einem myelodysplastischen Syndrom (MDS) in Verbindung gebracht wurden oder wegen Krebs behandelt wurden, erklärte Dr. Aric Hall, der sich auf die Behandlung von Krebserkrankungen spezialisiert hat Behandlung von Blutkrebs im Carbone Cancer Center der University of Wisconsin. Aufgrund der biologischen Merkmale der AML bei älteren Patienten ist es oft unwahrscheinlich, dass ihre Krankheit auf die 7 + 3-Therapie anspricht.
Es sei jedoch nicht immer einfach festzustellen, ob ein älterer Patient für eine intensive Chemotherapie kandidiert, erklärte Dr. Hall. Anfangs könne das 7 + 3-Regime allein einen älteren Patienten mit AML fast nie heilen, sagte er. Für die besten Überlebenschancen, so Dr. Hall weiter, würden diejenigen, die nach der Behandlung eine vollständige Remission haben, eine Stammzellentransplantation erhalten, die bei einem erheblichen Teil der Patienten eine Heilung auslösen kann.
Einige ältere oder kranke Patienten sind möglicherweise bereit, die intensive 7 + 3-Chemotherapie (auch wenn sich herausstellt, dass sie sie nicht vertragen kann) auszuprobieren, um zu sehen, ob sie es dann zu einer Transplantation schaffen können. Die Transplantate können jedoch auch körperlich anstrengend sein und ein ernstes Risiko darstellen, einschließlich Tod.
"Wenn ich vorschlagen möchte, sie [Chemotherapie] zu unterziehen, muss ich zuerst ihre Transplantationsfähigkeit und ihre Bereitschaft beurteilen", sagte er. Für die Patienten, bei denen eine Transplantation nicht wahrscheinlich ist, fuhr Dr. Hall fort: "Dann beginne ich mit Optionen mit niedriger Intensität, die für lange Zeit verwendet werden können."
In der Vergangenheit seien viele ältere oder untaugliche Patienten wegen Palliativmedizin und Hospiz direkt überwiesen worden, sagte Dr. Wang. In einer Studie wurde sogar festgestellt, dass mehr als die Hälfte der über 65-Jährigen, bei denen AML diagnostiziert wurde, keine Behandlung für ihren Krebs erhielt .
In den letzten Jahren gab es jedoch eine Verschiebung der Behandlungsmuster für solche Patienten, erklärte Dr. Wang, insbesondere mit der verstärkten Verwendung von Azacitidin (Vidaza) und Decitabine (Dacogen) – Chemotherapeutika, die als Hypomethylierungsmittel bekannt sind – als Stand der Technik. allein Optionen bei diesen Patienten. Bis zu einem Viertel der älteren Patienten reagierte auf diese Therapien mit einigen Verbesserungen der Überlebensrate im Vergleich zu anderen häufig verwendeten Optionen.
Gleichzeitig haben Studien gezeigt, dass eine Reihe von krebsverwandten Genen in der AML häufig mutiert sind. Die Forscher begannen damit zu untersuchen, ob Medikamente, die auf einige dieser Gene abzielen, bei älteren Patienten, die keine Kandidaten für eine intensive Chemotherapie sind, wirksam sein könnten.
Glasdegib: Ziel des Igel-Signalwegs
Ein solches Gen ist SMO , das Ziel für Glasdegib. Die Entscheidung der FDA ist die erste Zulassung für Glasdegib.
Das SMO-Protein (auch geglättet) ist eine Komponente eines Signalweges in Zellen, der als Hedgehog bezeichnet wird, der in der AML häufig hyperaktiv ist und dessen Wachstum und Ausbreitung fördert. Der Hedgehog-Weg ist an der Regulation von Schlüsselfunktionen von Krebsstammzellen beteiligt , die mit Behandlungsresistenz und Krebsrezidiv verbunden sind.
In der Studie, die zur Anerkennung von glasdegib führte, namens BRIGHT AML 1003 , wurden 115 Personen mit neu diagnostizierter AML registriert , die keine Kandidaten für eine intensive Chemotherapie waren. Die Teilnehmer erhielten nach dem Zufallsprinzip entweder Glasdegib, das als Pille eingenommen wird, in Kombination mit niedrigen Dosen des Chemotherapeutikums Cytarabin oder mit niedrig dosiertem Cytarabin allein. Etwa die Hälfte der Patienten wies eine sogenannte sekundäre AML auf, dh eine Erkrankung, die sich nach einem früheren MDS entwickelte, oder eine therapiebezogene AML, was bedeutet, dass sie nach einer früheren Krebserkrankung auftrat.
Die älteren Patienten mit AML in der Studie, die die Kombination aus Glasdegib und Chemotherapie erhielten, hatten eine deutliche Verbesserung der Gesamtlebensdauer im Vergleich zu Patienten, die nur mit Chemotherapie behandelt wurden: ein Median von 8,3 Monaten gegenüber 4,3 Monaten.
Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die bei mit Glasdegib behandelten Patienten beobachtet wurden, gehörten Anämie, Müdigkeit und Muskel-Skelett- Schmerz. Obwohl bei einigen Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen auftraten, darunter Pneumonie, Blutungen und eine geringe Anzahl weißer Leukozyten, stellte Dr. Wang fest, dass die Anzahl und der Schweregrad dieser Nebenwirkungen weitaus geringer waren als bei einer intensiven AML-Chemotherapie.
Venetoclax: Von der CLL zur AML
Venetoclax, das bereits von der FDA zur Behandlung einiger Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie zugelassen ist und im Krankenhaus durch Infusion verabreicht wird, tötet Leukämiezellen ab, indem es die Aktivität von BCL-2-Proteinen blockiert. Diese Proteine, die häufig in AML-Zellen überexprimiert werden, regulieren eine Form des Zelltods, die als Apoptose bezeichnet wird . Wenn in AML-Zellen zu viel BCL-2 vorhanden ist, werden die Signale blockiert, die eine Zelle sonst zum Sterben veranlassen würden.
Die neue Zulassung von Venetoclax für AML umfasst die Verwendung in Kombination mit drei verschiedenen Arzneimitteln: Azacitidin, Decitabin oder niedrig dosiertes Cytarabin. Studien haben gezeigt, dass Venetoclax mit diesen Medikamenten synergistisch zusammenarbeitet. Das heißt, die Wirksamkeit jeder Kombination ist größer als die, die man von der additiven Wirkung der einzelnen Medikamente erwarten würde.
Während Glasdegib regelmäßig von der FDA zugelassen wurde, erhielt Venetoclax eine beschleunigte Zulassung auf der Grundlage früherer Daten aus klinischen Studien, die stark darauf hindeuten, dass die Behandlung einen klinischen Nutzen für die Patienten haben wird. Bei einer beschleunigten Zulassung muss der Hersteller der Behandlung eine umfangreichere Studie durchführen, um zu bestätigen, dass das Medikament sowohl wirksam als auch sicher ist. Zwei solcher Versuche sind noch nicht abgeschlossen.
Die Zulassung von Venetoclax basierte auf Ergebnissen aus zwei verschiedenen klinischen Studien in der frühen Phase, in denen die Patienten 75 Jahre und älter waren und nicht mit einer intensiven Induktions-Chemotherapie behandelt werden konnten.
In beiden Studien wurden alle Patienten mit Venetoclax in Kombination mit einem der drei Arzneimittel behandelt. Die Rate der vollständigen Remissionen nach der Behandlung lag zwischen ungefähr 20% (Venetoclax plus niedrig dosiertes Cytarabin) und 54% (Venetoclax plus Decitabin). Die Dauer dieser Befreiungen variierte ebenfalls; Die mediane Länge betrug etwa 5 bis 7 Monate, aber einige Remissionen bei Patienten, die mit Venetoclax plus Azacitidin behandelt wurden, dauerten bis zu 2 Jahren.
Anämie, Übelkeit und Müdigkeit waren in beiden Studien die häufigsten Nebenwirkungen, wobei die Anzahl der weißen Blutkörperchen die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung war.
Welches Medikament verwenden?
Mit zwei neuen Zulassungen für dieselbe Patientengruppe müssen sich die Ärzte entscheiden, welches Medikament für ihre Patienten die beste Wahl ist. Für viele, sagte Dr. Hall, könnte es anfangs Venetoclax sein.
Da dieses Medikament bereits für CLL zugelassen ist, sind Onkologen, die Blutkrebs behandeln, mit Venetoclax vertraut, und er hat hinzugefügt, dass einige es wahrscheinlich bereits außerhalb des Labors verwendet haben, um ältere Patienten mit AML zu behandeln.
Venetoclax kann auch in Kombination mit Azacitidin und Decitabin verwendet werden, die beide Kliniker in den USA bereits häufig verwenden. Glasdegib hingegen ist für die Verwendung mit niedrig dosiertem Cytarabin zugelassen, das in Europa häufig verwendet wird, in den Vereinigten Staaten jedoch weitaus weniger.
Glasdegib sei "auf dem Radar" der Onkologen in den Vereinigten Staaten gewesen, fuhr er fort. Abgesehen von denjenigen, die es im Rahmen einer klinischen Studie eingesetzt haben, an der sie beteiligt waren, haben viele Kliniker es wahrscheinlich nie verwendet.
"Bei älteren AML-Patienten ist es jedoch schwierig, eine Verbesserung des Überlebens zu erreichen", sagte Dr. Hall. "Es gibt also eindeutig eine Rolle dafür."
Dr. Wang stimmte zu, dass viele Kliniker wahrscheinlich Venetoclax verwenden werden. Sie bemerkte jedoch, dass Glasdegib in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin (das durch Injektion verabreicht wird), die beide zu Hause eingenommen werden können, für einige Patienten bevorzugt sein kann.
Für gebrechlichere Patienten oder solche, denen die Reise schwer fällt, ist es "ihre Priorität, oft außerhalb des Krankenhauses zu sein", sagte sie.
Dr. Hall betonte, dass er diese neuen Behandlungsmöglichkeiten zwar begrüßte, "jedoch nicht heilend." Mit den neuen Entscheidungen sagte Dr. Hall auch, er sei besorgt darüber, dass einige Patienten möglicherweise eine intensive Therapie ertragen könnten und dies schließlich auch sein könnten Kandidaten für eine Stammzelltransplantation erhalten stattdessen Venetoclax oder Glasdegib und erhalten nicht die Möglichkeit, eine Transplantation in Betracht zu ziehen.
Aus Forschungsperspektive sagte Dr. Wang, dass bereits Studien laufen, um zu sehen, ob beide Medikamente als Teil der Erstbehandlung von Patienten verwendet werden können, die für eine intensive Chemotherapie geeignet sind. Zum Beispiel wird Venetoclax in Kombination mit einer 7 + 3-Chemotherapie getestet, und andere Studien testen diese Medikamente in Kombination mit anderen zielgerichteten Wirkstoffen.
Quelle: National Cancer Institute