Experimentelles Krebsmedikament Metarrestin zielt auf metastatische Tumore

Die meisten Krebstodesfälle werden nicht durch den ursprünglichen Tumor verursacht, sondern durch den physiologischen Tribut von Tumoren, die sich auf andere Teile des Körpers ausgebreitet oder metastasiert haben.

Eine neue Studie, die größtenteils in Mausmodellen für Krebs durchgeführt wurde, legt jedoch nahe, dass ein experimentelles Medikament eine Möglichkeit bietet, dieses kritische Problem anzugehen. In der Studie zeigte das Medikament, dass es das kann, was andere Therapien nicht konnten: selektiven Angriff auf metastatische Tumore.

Bei Mäusen mit Bauchspeicheldrüsenkrebs, der sich auf andere Organe ausgeweitet hatte, schrumpfte die Behandlung mit dem Medikament – Metarrestin genannt – metastasierende Tumore und verlängerte die Lebensdauer der Mäuse erheblich . Das Medikament schien im Allgemeinen sicher zu sein, und es gab keinen Hinweis darauf, dass es die Organe, in denen sich metastatische Tumore gebildet hatten, oder die Mäuse auf irgendeine Weise schädigte, die die Forscher messen konnten.

Metarrestin schrumpfte auch metastatische Tumoren in Modellen für Brust- und Prostatakrebs, berichteten die Forscher am 16. Mai in Science Translational Medicine .

Das Medikament scheint zu wirken, indem es Zellen tötet, die eine perinukleolare Kompartiment (PNC) genannte Struktur in ihren Kernen entwickelt haben. Diese Strukturen entwickeln sich fast ausschließlich in Krebszellen – insbesondere in Krebszellen in metastatischen Tumoren – und nicht in gesunden Zellen, erklärte einer der führenden Ermittler der Studie, Dr. Sui Huang, an der Feinberg School of Medicine der Northwestern University. Dr. Huang war der erste, der PNCs vor fast 25 Jahren mit Krebs in Verbindung brachte.

Obwohl es einige Hinweise gibt, gibt es immer noch unbeantwortete Fragen, was PNCs in Krebszellen tun und wie Metarrestin genau funktioniert, betonte Dr. Udo Rudloff vom NCI Center for Cancer Research und einer der leitenden Ermittler der Studie.

Die Wirksamkeit und Sicherheit, die Metarrestin in der Studie zeigte, „ist sehr aufregend“, fuhr Dr. Rudloff fort. Die Bemühungen, das Medikament in klinische Studien zu bringen, sind bereits im Gange.

Targeting eines Metastasenmarkers

Wie sich Krebsmetastasen bilden und wachsen, ist nach wie vor wenig bekannt, sagte Dr. Huang, und bei der Entwicklung von Therapien, die spezifisch auf metastatische Tumore abzielen, wurden wenig Fortschritte erzielt.

Ein großes Hindernis für den Fortschritt sei die ungeheure Komplexität metastatischer Tumore, die mit Krebszellen gefüllt sind, die mit genetischen und nicht-genetischen Veränderungen durchsetzt sind. Allerdings hätten metastatische Krebszellen spezifische Eigenschaften, die sie von normalen Zellen und den anderen Krebszellen im Primärtumor unterscheiden .

Zu diesen Eigenschaften gehören PNCs. PNCs sind nicht nur in metastasierenden Krebszellen allgegenwärtig, sondern auch mit einem schlechten Überleben bei verschiedenen Krebsarten verbunden.

Zusammenfassend deuten die verfügbaren Daten zu PNCs darauf hin, dass ihre Bildung "die komplexen Veränderungen von metastasierendem Krebs widerspiegelt", erklärte Dr. Huang.

Viele Studien versuchen, eine einzelne genetische Veränderung zu identifizieren, die in Krebszellen häufig vorkommt, und entwickeln dann eine Therapie, die auf diese Veränderung abzielt. Die "Grundidee" dieser neuen Studie bestand darin, PNCs als Marker für das metastatische Verhalten von Krebszellen zu verwenden und zu testen, ob Substanzen, die den Marker stören, möglicherweise den metastatischen Prozess beeinträchtigen könnten.

Ein langer, kollaborativer Aufwand

Die Identifizierung von Metarrestin begann vor fast einem Jahrzehnt und beinhaltete eine Zusammenarbeit zwischen dem Labor von Dr. Huang in Northwestern und Forschern an der University of Kansas und der NIH.

Die ersten Arbeiten wurden von Forschern des National Center for Advancing Translation Sciences (NCATS) des NIH durchgeführt, die einen "Screen" zur systematischen Prüfung von Verbindungen – insgesamt etwa 140.000 – in einer Prostatakrebszelllinie mit PNC-haltigen Zellen entwickelten. Bei diesem intensiven Prozess identifizierten sie einen Wirkstoff, der die PNC-Prävalenz in den Zellen sehr wirksam senkt und andere vorteilhafte Merkmale einer potenziellen Metastasierungsblockertherapie aufweist.

Als nächstes formulierten Forscher der University of Kansas und des NCATS Chemical Genomics Center, angeführt von Dr. Juan Marugan, und einem Co-Lead-Ermittler der Studie Derivate der Verbindung – ungefähr 150 verschiedene Formulierungen, um eine Verbindung herzustellen Die höchste Potenz und andere Eigenschaften, die ein Medikament benötigt, um im menschlichen Körper gut zu wirken.

Die endgültige optimierte Verbindung wurde Metarrestin genannt.

Nach Experimenten in Krebszelllinien bestätigt , dass das experimentelle Medikament wirksam PNC Prävalenz verringern könnte und Krebszellen töten, zogen die Forscher Studien in Maus – Modellen.

In einer von Dr. Rudloff und seinen NCI-Kollegen geleiteten Arbeit wurde das Medikament zunächst in einem Mausmodell für Bauchspeicheldrüsenkrebs getestet, das genau nachahmt, wie sich der Krebs beim Menschen verhält und die Forscher bestätigten, dass die PNC-Prävalenz bei metastatischen Tumoren hoch ist.

Bei den Mäusen verringerte die Metarrestin-Behandlung die PNC-Prävalenz in metastatischen Tumorzellen drastisch und verdoppelte die Lebensdauer der Mäuse mehr als. Während unbehandelte Mäuse tumorbedingte Leber und Lunge hatten, waren diese Organe völlig frei von Metastasen und schienen bei Mäusen, die Metarrestin erhalten hatten, völlig normal zu sein. Darüber hinaus gab es keine Hinweise auf Nebenwirkungen der Behandlung.

Und obwohl PNCs auch in Krebszellen in Primärtumoren nachgewiesen werden können, schien Metarrestin hauptsächlich metastasierende Tumoren zu betreffen.

"Es gab keinen signifikanten Unterschied im primären Tumorwachstum in der Bauchspeicheldrüse zwischen behandelten und unbehandelten Tieren", schreiben die Forscher. "Diese Ergebnisse deuten auf einen Überlebensgewinn aufgrund der Unterdrückung des Todes von Metastasen hin."

PNC-Funktion und Metarrestin-Mechanismus

PNCs bilden sich normalerweise an der Peripherie einer anderen Struktur innerhalb des Kerns , dem sogenannten Nukleolus , wo Ribosomen gebildet werden. Ribosomen sind Proteinfabriken – sie bilden oder synthetisieren die Proteine, die die Zellen benötigen, um wesentliche Funktionen auszuführen und sie in die Zelle zu pumpen.

Dr. Rudloff sagte, es ist wahrscheinlich, dass die PNCs eine Rolle bei der Regulierung der molekularen Maschinen spielen, aus denen Ribosomen hergestellt werden. In metastasierenden Krebszellen haben Ribosomen eine Menge Arbeit zu erledigen, indem sie die Menge an Proteinen produzieren, die die Zellen zum Überleben und Wachstum benötigen.

Ergebnisse aus weiteren Experimenten mit Krebszelllinien lassen darauf schließen, dass Metarrestin diesen Prozess möglicherweise stört. Diese Experimente zeigten, dass die Behandlung mit Metarrestin dazu führte, dass der Nucleolus "zusammenbrach".

Weitere Experimente führten sie zu einem Protein namens eEF1A2, das an der Bildung von Ribosomen beteiligt ist. Als die Forscher eEF1A2 experimentell in Krebszellen blockierten, ahmte es weitgehend das nach, was sie in mit Metarrestin behandelten Krebszellen sahen.

Auch mit diesen Befunden sei das genaue Verhalten der PNC in Krebszellen noch zu bestimmen, warnte Dr. Huang. "Aber es ist eindeutig eine Manifestation der komplexen mehrstufigen Transformation von einer normalen Zelle zu einer krebsartigen Zelle", sagte sie.

Pläne für Versuche mit Menschen im Gange

"Unsere Ergebnisse zeigen, dass Metarrestin ein vielversprechender Wirkstoff ist, den wir weiterhin gegen Metastasen untersuchen sollten", sagte Dr. Marugan.

In der Tat arbeitet Dr. Rudloff mit Hilfe des NCATS-Programms Bridging Interventional Development Gaps mit NCATS-Kollegen zusammen, um Metarrestin in Studien am Menschen zu verlegen.

Die Forscher haben eine auf Pillen basierende Form von Metarrestin entwickelt und sammeln derzeit die Labordaten, die sie benötigen, um einen Antrag auf einen Investigational New Drug bei der Food and Drug Administration einzureichen, um das Medikament in klinischen Studien zu testen.

Wenn alles wie geplant verläuft, sagte Dr. Rudloff, sollte die Bewerbung bis Herbst diesen Jahres oder Anfang 2019 eingereicht werden. Human-Studien würden bald im NIH Clinical Center beginnen, erklärte er, zunächst Patienten mit jeder Art von metastasiertem festem Krebs eingeschlossen und danach mit besonderem Schwerpunkt auf Bauchspeicheldrüsenkrebs.

Quelle: National Cancer Institute