Wissenschaftler konzentrieren sich auf Fusionsproteine bei Krebserkrankungen im Kindesalter

Forscher über Computergenfusionen

Von der Cancer Moonshot-Initiative unterstützte Forscher untersuchen die Rolle von Fusionsproteinen bei Krebserkrankungen im Kindesalter.

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Krebsforscher haben sich mit Experten aus Bereichen wie Chemie und Strukturbiologie zusammengetan , um ein Kennzeichen von Krebs im Kindesalter zu untersuchen: Fusionsproteine .

Diese abnormalen Moleküle, auch als Fusionsonkoproteine bekannt, bestehen aus den fusionierten Teilen zweier Proteine. Obwohl Fusionsonkoproteine die Entwicklung vieler Krebsarten bei Kindern vorantreiben können, wissen die Forscher immer noch wenig über die Biologie der meisten dieser Krankheiten.

Um mehr zu erfahren, hat NCI das FusOnC2-Konsortium (Fusion Oncoproteins in Childhood Cancers) ins Leben gerufen . Die Gruppe umfasst Forscher, die über Fachkenntnisse in Disziplinen wie Krebsbiologie, Proteomik , Genomik , Computerbiologie und Pharmakologie verfügen.

"Das Ziel des Konsortiums ist es, Experten mit unterschiedlichen Fähigkeiten und Perspektiven zusammenzubringen, um auf neue Weise über Fusionsproteine nachzudenken", sagte Dr. Keren Witkin von der NCI- Abteilung für Krebsbiologie , die die Gruppe koordiniert.

"Was am FusOnC2-Konsortium anders ist", fuhr Dr. Witkin fort, "ist, dass wir wirklich versuchen, den teamwissenschaftlichen Ansatz voranzutreiben." Wir möchten, dass die Molekularbiologen mit den medizinischen Chemikern und den Computerbiologen zusammenarbeiten. “

Forscher des Konsortiums, das Teil der Initiative Cancer Moonshot® ist , um den Fortschritt in der Krebsforschung zu beschleunigen, untersuchen verschiedene Krebsarten, die durch Fusionsproteine bei Kindern und jungen Erwachsenen ausgelöst werden . Ihr Fokus liegt auf schwer zu behandelnden Krebserkrankungen.

Einige der Forscher untersuchen beispielsweise das Synovialsarkom und das Rhabdomyosarkom , die sich im Weichgewebe entwickeln, sowie das Ependymom , einen Hirntumor.

"Was die Forscher lernen, könnte die zukünftige Forschung zu Behandlungen für Patienten mit Fusionsprotein-getriebenen Krebserkrankungen leiten", sagte Dr. Witkin. „Das Konsortium besteht aus einer Reihe klinischer Onkologen und zwei Patientenvertretern. Wir tun dies, um Heilmittel für Patienten zu finden. “

Herausforderungen beim Targeting von Fusionsproteinen

Fusionsproteine kommen in Zellen vor, in denen ein Stück eines Chromosoms abbricht und an ein anderes Chromosom bindet. Wenn DNA-Segmente aus verschiedenen Chromosomen fusionieren, kann das Ergebnis ein völlig neues Gen sein – ein Fusionsgen .

Nicht alle Fusionsgene führen zu Krebs. In einigen Zellen produziert ein Fusionsgen jedoch Fusionsproteine, die die Aktivität anderer Gene verändern können. In einigen Fällen führt die veränderte Genaktivität dazu, dass diese Zellen unkontrolliert wachsen und Tumore bilden.

"Chromosomenbrüche, die zu Fusionsonkoproteinen führen, sind bei Krebserkrankungen im Kindesalter sehr häufig", sagte Dr. Kimberly Stegmaier vom Dana-Farber Cancer Institute, die eines der Forschungsteams leitet.

"Wir können sie bei vielen Leukämien, soliden Tumoren und Hirntumoren bei Kindern identifizieren", fügte sie hinzu, "und sie sind oft ein Schlüsselereignis bei Krebs."

Theoretisch sagte Dr. Witkin: "Fusionsonkoproteine sind hervorragende Wirkstofftargets, da sie die Krankheit antreiben und nur in Krebszellen vorhanden sind." Medikamente, die auf Tumorzellen abzielen und gleichzeitig gesunde Zellen schonen, können das Risiko von Nebenwirkungen verringern.

"Aber in der Praxis", fuhr Dr. Witkin fort, "war es sehr schwierig, Medikamente zu finden, die nur auf Fusionsonkoproteine abzielen."

Erzeugung von Fusionsproteinen durch chromosomale Umlagerung

Fusionsproteine, die auftreten können, wenn Teile verschiedener chromosomaler Regionen verbunden werden, können die Entwicklung vieler Krebsarten bei Kindern vorantreiben.

Bildnachweis: Shannon McArdel, Ph.D. SITN-Blog der Harvard University, Juni 2017. CC BY-NC-SA 4.0.

Es wurden mehrere Medikamente entwickelt, die gegen Fusionsonkoproteine wirksam sind, wie Imatinib (Gleevec) , das die Aktivität des BCR-ABL-Fusionsproteins blockiert. Dieses Fusionsprotein treibt fast alle Fälle von chronischer myeloischer Leukämie sowie einige andere Arten von Leukämie an.

Ein Teil des BCR-ABL-Fusionsproteins ist eine Kinase, eine Art Enzym, und Arzneimittel, die auf Kinase-Fusionsproteine abzielen, haben im Allgemeinen gut funktioniert. Einige Patienten hatten dramatische und lang anhaltende Reaktionen auf diese Medikamente, bemerkte Dr. Stegmaier.

Viele Fusionsonkoproteine bei Kindern beinhalten jedoch Transkriptionsfaktoren, bei denen es sich um Proteine handelt, die die Aktivität von Genen durch Bindung an DNA steuern. Die Bemühungen, auf diese Onkoproteine abzuzielen, waren weitgehend erfolglos. Im Gegensatz zu Kinasen haben Transkriptionsfaktoren in der Regel keine „Taschen“, in die ein Medikament eindringen könnte, wenn ein Schlüssel in ein Schloss gelangt.

"Für den Bereich Kinderkrebs bestand der heilige Gral darin, einen Weg zu finden, um die Fusionen, die Transkriptionsfaktoren beinhalten, direkt anzuvisieren", sagte Dr. Stegmaier.

Dr. Witkin stimmte zu. "Wenn wir herausfinden könnten, wie Transkriptionsfaktoren in Fusionsonkoproteinen gezielt eingesetzt werden können, wäre dies ein enormer Durchbruch."

Zwei Hauptforschungsstrategien

Das Konsortium hat von Anfang an die Zusammenarbeit betont. Im vergangenen Jahr trafen sich die Ermittler beispielsweise, um Ideen auszutauschen und über die nächsten Schritte in der Forschung nachzudenken.

"Das Ziel des Konsortiums ist es, Menschen zusammenzubringen, die Experten für ein individuelles Fusionsonkoprotein sind, und sie zu ermutigen, gemeinsam über fusionsbedingte Krebserkrankungen bei Kindern nachzudenken", sagte Cigall Kadoch, Ph.D., ebenfalls von Dana-Farber Cancer Institute und ein weiterer leitender Ermittler.

Die Forschung, fuhr Dr. Kadoch fort, könnte biologische Erkenntnisse liefern, die für mehrere Krankheiten relevant sind.

Dr. Witkin beschrieb zwei Hauptforschungsstrategien für die Entwicklung neuer Therapien für diese Krebsarten. "Eine besteht darin, Fusions-Onkoproteine direkt anzuvisieren", sagte sie. "Dies ist der einfachste Ansatz, und die Leute haben ihn ohne großen Erfolg ausprobiert."

Die andere Strategie besteht darin, auf Proteine abzuzielen, die mit dem Fusionsprotein interagieren oder eine wichtige Rolle für das Wachstum und das Überleben von Krebszellen spielen, die das Fusionsprotein enthalten.

"Wenn ein Onkoprotein nicht direkt angegriffen werden kann, können wir vielleicht einen weiteren Schritt auf einem Weg zur Bekämpfung des Krebses anstreben", erklärte Dr. Witkin. "Durch ein besseres Verständnis der molekularen Veränderungen, die mit Onkoproteinen verbunden sind, können wir diese Informationen möglicherweise nutzen, um Therapien zu entwickeln."

Abbau von Fusionsonkoproteinen

Dr. Stegmaier und ihre Kollegen wenden diese Ansätze auf das Ewing-Sarkom an , eine Art soliden Tumors, der sich in Knochen oder Weichgewebe bildet. Der Krebs tritt am häufigsten bei Teenagern und jungen Erwachsenen auf.

Für viele Patienten ist eine Genfusion, die zum Fusionsprotein EWS-FLI1 führt, das Schlüsselereignis, das die Krankheit auslöst. Wie bei anderen fusionsbedingten Krebserkrankungen im Kindesalter weisen Ewing-Sarkomzellen normalerweise nur wenige andere genetische Mutationen auf, die über die Fusion selbst hinausgehen.

Die Behandlungen für Ewing-Sarkome, die sich nicht offen im Körper ausgebreitet haben, haben sich in den letzten Jahren verbessert, aber bei Patienten mit metastasierenden Erkrankungen wurden keine ähnlichen Fortschritte erzielt. "Wir brauchen wirklich bessere Therapien", sagte Dr. Stegmaier.

"Das Ewing-Sarkom reagierte nicht sehr gut auf die Arten gezielter Therapien, die bei anderen Krebsarten angewendet wurden, und im Allgemeinen hat die Immuntherapie nicht funktioniert", fuhr sie fort. "Forscher kommen also immer wieder auf die Fusion zurück."

Ein Ansatz, den sie und ihre Kollegen untersucht haben, besteht darin, zu versuchen, das Fusionsonkoprotein abzubauen und es im Wesentlichen aus den Zellen zu entfernen. Dieser Ansatz hat bei einem anderen Fusionsprotein-getriebenen Krebs namens akute Promyelozyten-Leukämie (APL) funktioniert und das Langzeitüberleben von Patienten dramatisch erhöht , stellte Dr. Stegmaier fest. Eine Kombination von Therapien hat zu den verbesserten Ergebnissen beigetragen. Zu den Behandlungsoptionen für Patienten mit APL gehören Therapien wie all-trans-Retinsäure und Arsentrioxid , die zu einem Abbau der APL-Fusion führen, sowie eine Chemotherapie.

"Das APL-Beispiel zeigt, dass Sie die Krankheit möglicherweise heilen können, wenn Sie einen Weg finden, die Fusion effektiv loszuwerden", erklärte Dr. Stegmaier. "APL ist ein schönes Beispiel dafür, wie erfolgreich es war, herauszufinden, wie die Fusion effektiv angegangen werden kann."

"Diese Idee des Abbaus ist mächtig, weil es effektiver sein könnte, das Fusionsprotein vollständig verschwinden zu lassen, als nur seine Aktivität zu hemmen", fuhr Dr. Stegmaier fort. „Die Leute sind begeistert von diesem Konzept und es ist eine der Hauptideen in unseren Projekten.“

Sie fuhr jedoch fort: "Wir versuchen, einen mehrstufigen Ansatz zu verfolgen – einschließlich der Bewertung der Komplexe, die EWS-FLI1 bildet -, weil wir wissen, dass jede der Strategien ihre Herausforderungen haben wird."

Wie ein Fusionsprotein einen Proteinkomplex entführt

Dr. Kadochs Labor konzentriert sich auf die Regulation von Genen und die physikalischen Strukturen von DNA in der menschlichen Entwicklung und bei Krebs. Ihr FusOnC2-Team untersucht das Synovialsarkom, ein seltenes Weichteilsarkom, das hauptsächlich Jugendliche und junge Erwachsene betrifft.

Alle Fälle von Synovialsarkom werden durch ein Fusionsonkoprotein namens SS18-SSX ausgelöst. In früheren Studien haben Dr. Kadoch und ihre Kollegen gezeigt, dass das Fusionsonkoprotein die Aktivierung oder Expression bestimmter Gene bewirkt, die normalerweise nicht in Zellen ohne die Fusion exprimiert werden.

Das Fusionsonkoprotein tut dies, indem es eine Sammlung oder einen Komplex von Proteinen im Zellkern – bekannt als BAF-Komplex – „entführt“, die Gene ein- und ausschalten. "Das Fusionsprotein entfernt BAF-Komplexe von Genen, die es normalerweise aktivieren soll, und bringt sie zu Genen, die nicht aktiviert werden sollten", sagte Dr. Kadoch.

Einige der nicht ordnungsgemäß aktivierten Gene sind an der Aufrechterhaltung von Stammzellwegen beteiligt, die das Wachstum von Synovialsarkomzellen unterstützen. "Im Wesentlichen stellt das Fusionsonkoprotein ein völlig neues Programm zur Genexpression in Zellen auf, indem BAF-Komplexe zur falschen Zeit an die falschen Stellen gebracht werden."

Obwohl Forscher wissen, dass der BAF-Komplex Gene durch Veränderung der DNA-Architektur aktiviert, sind die Mechanismen, durch die das SS18-SSX-Fusionsprotein diesen Prozess stört, noch wenig bekannt. Das FusOnC2-Team möchte die verantwortlichen molekularen Mechanismen aufdecken.

"Wenn wir die Mechanismen kennen, könnten wir diese Informationen nutzen und nach Wegen suchen, um die Veränderungen der Genexpression zu verhindern", sagte Dr. Kadoch.

Fusionsproteine und Leukämie

Ein weiteres Mitglied des Konsortiums, Dr. Charles Mullighan vom St. Jude Children's Research Hospital, untersucht eine Familie von Fusionsproteinen, an denen NUP98 beteiligt ist. Bis zu 10% der Fälle von akuter myeloischer Leukämie (AML) bei Kindern weisen Fusionsproteine mit NUP98 auf, und Patienten mit diesen Krebsarten haben eine schlechte Prognose. Es gibt keine wirksamen Behandlungen.

Die Forscher bauen eine Sammlung komplementärer Forschungsinstrumente auf, darunter Mausmodelle, die der Entwicklung von AML beim Menschen sehr ähnlich sind, um zu untersuchen, wie NUP98-Fusionsproteine zu Krebs beitragen.

"Wir wollten dieses Projekt wirklich umfassend angehen und nicht nur konventionelle Ansätze verwenden", sagte Dr. Mullighan. Sein Team wird CRISPR-Tools zur Bearbeitung des Genoms verwenden , um nach Molekülen zu suchen, die für das Überleben von Leukämiezellen mit NUP98-Fusionsproteinen essentiell sind und potenzielle Ziele darstellen könnten. Sie werden auch Strategien zum direkten Abbau von NUP98-Fusionsproteinen untersuchen.

Darüber hinaus werden die Forscher die Rolle von NUP98-Fusionsproteinen in einem Prozess analysieren, der als Flüssig-Flüssig-Phasentrennung bekannt ist. Auf diese Weise organisieren Zellen bestimmte Proteine, ohne sie in einer Membran einzuschließen.

Forscher haben angenommen, dass die Bildung dieser membranlosen Proteincluster ein weiterer Weg sein könnte, wie Zellen die Expression von Genen regulieren.

Es gibt Hinweise aus Bildgebungsstudien, dass einige NUP98-Fusionsproteine zur abnormalen Bildung von Proteinclustern beitragen, bemerkte Dr. Mullighan. "Wir wissen, dass es wichtige Teile des NUP98-Fusionsproteins gibt, die für die Phasentrennung wichtig sind", sagte er.

Sein Team, zu dem auch Richard W. Kriwacki, Ph.D., ein Strukturbiologe in St. Jude, gehört, der sich mit Phasentrennung befasst, wird fragen, ob eine Phasentrennung erforderlich ist, um die Veränderungen der Genexpression voranzutreiben, die für die Förderung der Leukämie wichtig sein können.

"Die Phasentrennung ist zu einem großen Teil des Fusions-Onkoprotein-Feldes geworden und wird kaum verstanden", sagte Dr. Witkin. "Die Forscher scheinen sich jedoch einig zu sein, dass die Phasentrennung ein hohes Maß an Genaktivität zu bewirken scheint."

"Wir glauben, dass die Phasentrennung dazu beitragen kann, Gene einzuschalten, die an der Embryonalentwicklung beteiligt sind und die nach der Geburt eines Kindes ausgeschaltet werden sollten", fügte sie hinzu. "Dies ist ein häufiges Thema bei Krebserkrankungen im Kindesalter."

Neue Möglichkeiten zur Untersuchung von Fusionsproteinen

Das FusOnC2-Konsortium möchte auf den jüngsten Fortschritten in der Forschung aufbauen. "Viele von uns sind in den letzten Jahren aufgrund neuer Ideen in der Chemie und anderen Bereichen ziemlich aufgeregt", sagte Dr. Stegmaier. "Jedes unserer Projekte wurde durch technologische Verbesserungen ermöglicht."

Beispielsweise haben Verbesserungen der Technologien zur Analyse von Proteinen, einschließlich Massenspektrometrie und Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) , die Fähigkeit der Forschungsgemeinschaft verbessert, Proteinkomplexe zu identifizieren und zu untersuchen, die bei Krebserkrankungen im Kindesalter eine Rolle spielen.

Gleichzeitig haben genomische Studien das Spektrum genetischer Veränderungen bei Krebserkrankungen im Kindesalter aufgezeigt, stellte Dr. Mullighan fest.

"Die Biologie von pädiatrischen Fusionsonkoproteinen in Tumoren wird seit Jahrzehnten untersucht", sagte er. "Aber jetzt können wir diese Krankheiten zum ersten Mal systematisch untersuchen, indem wir viele genomische Informationen sowie neue experimentelle Werkzeuge und neue therapeutische Ansätze verwenden."

Quelle: National Cancer Institute

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