Weitere Hinweise darauf, dass Ruxolitinib einigen Patienten mit Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit zugute kommt

Illustration von Stammzellen.

Eine Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit kann sich nach einer Transplantation von Stammzellen (runden Objekten) eines Spenders entwickeln.

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Patienten mit Blutkrebs, die innerhalb der ersten Monate nach Erhalt einer Stammzelltransplantation eine Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GVHD) entwickeln und nicht auf Steroide ansprechen, sprechen eher auf das Medikament Ruxolitinib (Jakafi) als auf andere Behandlungen an. nach Ergebnissen einer großen klinischen Studie.

Die Ergebnisse stammen aus der ersten randomisierten klinischen Studie einer Behandlung für GVHD , um positive Ergebnisse zu erzielen. Und die Studie bestätigt die Ergebnisse einer kleineren Studie, die 2019 zur Zulassung von Ruxolitinib durch die Food and Drug Administration (FDA) für einige Patienten mit GVHD führte.

In beiden Studien wurde das Medikament bei Patienten mit einer Form der Krankheit getestet, die als steroidrefraktäre akute GVHD bezeichnet wird. Bei diesen Patienten entwickelt sich die GVHD innerhalb der ersten Wochen und Monate nach einer Stammzelltransplantation eines gesunden Spenders , der auch als allogene Stammzelltransplantation bezeichnet wird , und die Krankheit reagiert nicht auf Steroide.

Während einer Transplantation ersetzen die gesunden Stammzellen des Spenders die eigenen Zellen des Patienten, die durch Strahlentherapie oder Chemotherapie geschädigt wurden. Bei einigen Patienten, die Transplantationen erhalten, greifen die gespendeten Zellen die Zellen des Empfängers an und schädigen die Gewebe und Organe des Empfängers, was zu GVHD führen kann. Zu den Krankheitssymptomen gehören ein weit verbreiteter Hautausschlag, Durchfall und Leberschäden.

In der neuen Studie mit dem Namen REACH2 erhielten die Patienten entweder Ruxolitinib oder eine von neun häufig verwendeten Behandlungen für steroidrefraktäre akute GVHD ( Kontrollgruppe ). Nach 28 Tagen Behandlung zeigten mehr Patienten, die Ruxolitinib erhielten, eine vollständige oder teilweise Remission als Patienten in der Kontrollgruppe (62% gegenüber 39%).

Dieser Unterschied in den Ansprechraten blieb während 56 Behandlungstagen bestehen, und die Nebenwirkungen waren in den beiden Gruppen, Dr. Robert Zeiser vom Universitätsklinikum Freiburg, Deutschland, und seinen Kollegen, die im New England Journal of Medicine ( NEJM ) am 22. April.

"Diese Studie zeigt, dass Ruxolitinib eine neue Standardbehandlung für Patienten mit steroidrefraktärer akuter GVHD ist", sagte Dr. Steven Pavletic vom Zelltherapieprogramm für Immunschwäche im NCI- Zentrum für Krebsforschung , der nicht an der Studie beteiligt war.

"Die Ergebnisse sind sehr überzeugend, da das Medikament nicht gegen ein Placebo, sondern gegen die besten verfügbaren Behandlungen getestet wurde", fügte er hinzu.

Die erste erfolgreiche randomisierte klinische Studie bei GVHD

Zwischen 30% und 50% der Patienten mit einer allogenen Stammzelltransplantation entwickeln eine akute GVHD. Steroide sind zur Behandlung von GVHD nur bei etwa der Hälfte aller Patienten wirksam, und GVHD kann bei Patienten tödlich sein, bei denen Steroide nicht wirksam sind oder die einen Rückfall haben, bemerkte Dr. Pavletic.

Ruxolitinib, eine gezielte Therapie , die Patienten als Pille einnehmen, hemmt zwei Proteine, JAK1 und JAK2, von denen angenommen wird, dass sie bei GVHD eine Rolle spielen. Das Blockieren dieser Proteine kann laut den Forschern zu einer Verringerung der mit der Krankheit verbundenen Entzündung führen.

Ruxolitinib "scheint ein relativ spezifisches Medikament zu sein", das möglicherweise nicht mit vielen anderen Molekülen als JAK1 und JAK2 interagiert, schrieb Dr. Nelson Chao von der Duke University Medical School in einem Kommentar zur Studie in NEJM . Diese Spezifität könnte zu den begrenzten Nebenwirkungen beitragen, die bei den Patienten beobachtet werden, die das Arzneimittel erhalten.

Novartis, Hersteller von Ruxolitinib, finanzierte die randomisierte Studie, die an Standorten auf der ganzen Welt durchgeführt wurde.

Der Prozentsatz der Patienten mit vollständigem Ansprechen (Verschwinden aller Anzeichen der Krankheit) betrug 34% (53 Patienten) in der Ruxolitinib-Gruppe und 19% (30 Patienten) in der Kontrollgruppe, berichteten die Forscher. Das mediane Gesamtüberleben (die Zeitspanne, in der die Hälfte der Patienten in einer Behandlungsgruppe noch lebt) betrug 11,1 Monate in der Ruxolitinib-Gruppe und 6,5 Monate in der Kontrollgruppe.

"Wir müssen sehen, ob die verbesserte Rücklaufquote zu einem verbesserten Gesamtüberleben führt", sagte Dr. Zeiser. "Daher ist eine Langzeit-Follow-up-Studie erforderlich."

Er fügte hinzu: "Es war wichtig zu sehen, dass es in der Gruppe von 150 Patienten, die Ruxolitinib erhielten, keine unerwarteten Nebenwirkungen gab und dass das Medikament von den Patienten gut vertragen wurde."

Die häufigsten Nebenwirkungen bis zum 28. Tag waren Thrombozytopenie (in 33% der Ruxolitinib-Gruppe und 18% in der Kontrollgruppe, Anämie (30% bzw. 28%) und Cytomegalovirus (CMV) -Infektion (26% und 21%) ).

Komplikationen aufgrund von CMV-Infektionen "sind ein großes medizinisches Problem nach allogener Stammzelltransplantation", sagte Dr. Zeiser, der feststellte, dass Patienten, wenn das Problem nicht behandelt wird, CMV-bedingte Lungenentzündungen oder Augeninfektionen entwickeln können.

Dr. Zeiser hatte höhere CMV-Infektionsraten in der Ruxolitinib-Gruppe erwartet, aber die Raten waren in beiden Gruppen ähnlich. "Die Beobachtung, dass Ruxolitinib die infektiösen Komplikationen nicht erhöht, ist ein großes Plus in Bezug auf die Verwendung des Arzneimittels", sagte er.

In seinem Kommentar stimmte Dr. Chao zu, dass die CMV-Ergebnisse interessant waren, warnte jedoch davor, dass die Nachbeobachtungszeit für Patienten kurz war und eine längere Nachbeobachtungszeit erforderlich ist, um zu beurteilen, ob der fehlende Anstieg der CMV-Infektion weiterhin der Fall ist.

Grundlagenforschung in neue Behandlungen umsetzen

Dr. Zeiser und seine Kollegen haben die Studie entworfen, um Ruxolitinib mit einer von neun häufig verwendeten Behandlungen für steroidrefraktäre akute GVHD zu vergleichen, da es vor Ruxolitinib keine Standardbehandlung für diese Krankheit gab.

Jetzt haben Forscher jedoch begonnen, viele Medikamente auf GVHD zu testen, die ähnliche Wirkungen wie JAK-Inhibitoren haben könnten, bemerkte Dr. Pavletic. "Dies ist ein sehr aktives Forschungsgebiet."

Der Grundstein für die aktuelle Forschungstätigkeit wurde 2005 und 2014 auf wissenschaftlichen Konferenzen am NIH gelegt, die dazu beitrugen, Kriterien für die Durchführung klinischer Studien bei Patienten mit GVHD festzulegen .

Die REACH2-Ergebnisse "zeigen, dass Fortschritte in unserem Verständnis der Biologie der Krankheit in verbesserte Therapien für Patienten umgesetzt werden können", sagte Dr. Pavletic.

"Aber dieser Prozess ist nicht das Ende der Geschichte", fügte Dr. Pavletic hinzu. "Ruxolitinib ist nicht bei allen Patienten wirksam, und das Feld benötigt dringend gute Biomarker, um zu wissen, wann eingegriffen werden muss."

Die Forscher testen Ruxolitinib auch bei Patienten mit chronischer GVHD, die sich einige Monate nach einer Stammzelltransplantation entwickeln können. "Wir sind gespannt auf diese Ergebnisse", sagte Dr. Pavletic. (Im Jahr 2017 war Ibrutinib (Imbruvica) das erste von der FDA zugelassene Medikament zur Behandlung der chronischen GVHD .)

Dr. Zeiser erwartet, dass zukünftige Studien das Potenzial für die Verwendung von Ruxolitinib anstelle von Steroiden als Erstbehandlung für chronische GVHD bewerten werden. Darüber hinaus fügte er hinzu: "Wir möchten sehen, ob Therapien in Kombination mit Ruxolitinib eingesetzt werden können, um die Wirksamkeit weiter zu steigern."

Quelle: National Cancer Institute

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