Von der FDA zugelassene CAR-T-Zelltherapie für Mantelzell-Lymphom

Mikroskopische Aufnahme eines Mantelzell-Lymphoms, das in den Dünndarm eingedrungen ist.

Bildnachweis: Michael Bonert (über Wikimedia Commons), CC BY-SA 3.0

Am 24. Juli genehmigte die Food and Drug Administration (FDA) eine Immuntherapie für einige Patienten mit Mantelzell-Lymphom, einem schnell wachsenden Blutkrebs, der sich als schwierig zu behandeln erwiesen hat.

Die neue Behandlung, eine CAR-T-Zelltherapie namens Brexucabtagene autoleucel (Tecartus) , wurde für Patienten mit Mantelzell-Lymphom zugelassen, die nicht auf andere Behandlungen ansprechen oder erneut auftreten .

Mantelzell-Lymphom entsteht in B-Zellen , einer Art weißer Blutkörperchen. Bei den meisten Menschen mit Mantelzell-Lymphom wird eine aggressive Form der Krankheit diagnostiziert, die sich bereits ausgebreitet hat.

Die Zulassung der FDA basierte auf einer klinischen Studie namens ZUMA-2, in der Brexucabtagene bei 60 Patienten mit Mantelzelllymphom getestet wurde, die zuvor bis zu fünf Behandlungen erhalten hatten.

In der Studie sprachen 87% der Patienten auf eine einzelne Infusion von Brexucabtagene an, und 62% der Patienten sprachen vollständig an , was bedeutet, dass sie zumindest vorübergehend keine Anzeichen der Krankheit mehr hatten.

Alle Patienten waren zuvor mit einem Medikament behandelt worden, das die Aktivität von BTK blockiert, einem Protein, das am Wachstum und Überleben einiger Krebsarten beteiligt ist.

"Unsere Studie hat gezeigt, dass die CAR-T-Zelltherapie die Resistenz des Mantelzell-Lymphoms gegen andere verfügbare Therapien überwinden kann", sagte Dr. Michael Wang vom MD Anderson Cancer Center der Universität von Texas, der die klinische Studie leitete.

Wie andere CAR-T-Zelltherapien kann das Medikament bei einigen Patienten schwerwiegende und möglicherweise lebensbedrohliche Nebenwirkungen verursachen. Dazu gehören das Zytokinfreisetzungssyndrom , das zu hohem Fieber und grippeähnlichen Symptomen führen kann, sowie neurologische Effekte, die dazu führen können, dass ein Patient in einen komatösen Zustand übergeht.

Drei der 60 Patienten in der Studie starben an den Folgen behandlungsbedingter Nebenwirkungen, sagte Dr. Wang. Ohne die CAR-T-Zelltherapie, fuhr Dr. Wang fort, wäre zu erwarten gewesen, dass alle Patienten in der Studie in weniger als einem Jahr an einem Mantelzell-Lymphom sterben würden.

"Diese Therapie ist ein großer Fortschritt für die Behandlung von rezidivierten und behandlungsresistenten Mantelzell-Lymphomen und sollte bei allen Patienten mit dieser Krankheit in Betracht gezogen werden", sagte Dr. Mark Roschewski, der Lymphome am NCI Center for Cancer Research untersucht und nicht beteiligt war in der klinischen Studie.

"Die Zulassung wird für die Versorgung von Patienten von entscheidender Bedeutung sein, deren Krebs gegen BTK-Hemmer resistent ist", fuhr Dr. Roschewski fort. "Im Allgemeinen haben diese Patienten eine schlechte Prognose und einige entwickeln unmittelbar nach der Verwendung von BTK-Inhibitoren eine sehr aggressive Form der Krankheit."

Eine maßgeschneiderte Krebsbehandlung

Brexucabtagene ist die erste von der FDA zugelassene CAR-T-Zelltherapie für Mantelzelllymphome. Die anderen zugelassenen CAR-T-Zelltherapien gegen Krebs sind Tisagenlecleucel (Kymriah) bei akuter lymphoblastischer Leukämie und Axicabtagene Ciloleucel (Yescarta) bei diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom . Alle drei Medikamente zielen auf ein Protein auf Krebszellen ab, das als CD19 bekannt ist.

Die Forscher untersuchen auch CAR-T-Zelltherapien als mögliche Behandlungen für viele andere Krebsarten, obwohl der bisher größte Erfolg mit diesen Behandlungen Blutkrebserkrankungen betraf. Darüber hinaus hat NCI eine Initiative zur Herstellung von CAR-T-Zelltherapien für klinische Studien gestartet, die in mehreren Krankenhäusern durchgeführt werden.

Jede Dosis Brexucabtagene wird unter Verwendung der T-Zellen eines Patienten hergestellt, einer Art weißer Blutkörperchen, die Viren und Tumoren angreifen. Im Labor werden die T-Zellen genetisch verändert, um die Krebszellen der Person zu erkennen und abzutöten. Die modifizierten Zellen werden dann im Labor gezüchtet, um ihre Anzahl zu erhöhen, und dem Patienten als einmalige Therapie verabreicht.

In den letzten zehn Jahren haben mehrere neue Medikamente, darunter die BTK-Hemmer Acalabrutinib (Calquence) und Ibrutinib (Imbruvica) , die Behandlungsmöglichkeiten für Mantelzell-Lymphome erweitert. Laut Dr. Wang sind jedoch seit langem wirksamere Behandlungen erforderlich.

"Ich interessierte mich für die CAR-T-Zelltherapie, weil diese Krankheit nicht durch bestehende Therapien wie Chemotherapie und gezielte Therapien oder sogar durch Kombinationen dieser Wirkstoffe geheilt wird", sagte Dr. Wang, der die internationalen klinischen Studien leitete, die dazu führten die Zulassungen von Acalabrutinib und Ibrutinib für Patienten mit Mantelzell-Lymphom.

Viele Patienten mit Mantelzell-Lymphom erleben wiederholte Remissions- und Rückfallzyklen, bis die Krankheit schließlich tödlich verläuft, erklärte er.

"Das Mantelzell-Lymphom hatte in der Vergangenheit eine der schlechtesten Prognosen aller B-Zell-Lymphome , da die Krankheit sehr aggressiv sein kann und eine Chemotherapie keine Heilung bietet", sagte Dr. Roschewski. "Es wird erwartet, dass praktisch alle Patienten irgendwann einen Rückfall erleiden."

Bis jetzt haben Patienten mit Mantelzell-Lymphom eine unbegrenzte Behandlung erhalten, fuhr er fort. "Die CAR-T-Zelltherapie erfordert keine unbegrenzte Behandlung und kann möglicherweise einige Patienten heilen", sagte er.

Ergebnisse der ZUMA-2-Studie

In der ZUMA-2-Studie, die von Kite Pharma, dem Hersteller von Brexucabtagene, finanziert wurde, erhielten die Teilnehmer ein Konditionierungsschema, das eine Chemotherapie gefolgt von einer einzelnen Infusion der CAR-T-Zelltherapie umfasste. Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 12,3 Monaten befanden sich 57% der 60 Patienten in der Studie in Remission.

Eine längere Nachbeobachtungszeit ist erforderlich, um die mittlere Überlebenszeit der mit dem Medikament behandelten Patienten zu bestimmen, stellte Dr. Wang fest.

"Wir können noch nicht sagen, ob einige dieser Patienten, bei denen ein vollständiges Ansprechen aufgetreten ist, geheilt sind – da dies eine viel längere Nachsorge dauern wird", sagte Dr. Roschewski. "Es ist möglich, dass einige geheilt werden, oder es ist möglich, dass dies nur den Zeitpunkt des Rückfalls verzögert."

Weitere Forschung ist auch erforderlich, um besser zu verstehen, welche Patienten im Vergleich zu anderen Wirkstoffen, wie z. B. Kombinationen von zielgerichteten Arzneimitteln, eher auf eine CAR-T-Zelltherapie ansprechen, stellte Dr. Roschewski fest.

Er fügte hinzu: "Dies sind wichtige zusätzliche Fragen, die wahrscheinlich in zukünftigen Studien behandelt werden."

Die häufigsten Nebenwirkungen waren unterdurchschnittliche Werte bestimmter weißer Blutkörperchen, Infektionen und ein geschwächtes Immunsystem. Ein Patient in der Studie starb an einem Zytokinfreisetzungssyndrom, und zwei Patienten starben laut Dr. Wang an Komplikationen aufgrund von Infektionen.

"Die Behandlung kann Menschen anfällig für Infektionen machen, die ein großes Problem darstellen", sagte Dr. Wang. "Die CAR-T-Zelltherapie war noch nie eine sehr einfache Therapie für Patienten."

Die kommerzielle Produktionsstätte von Kite in El Segundo, Kalifornien, wird nach Angaben des Unternehmens Brexucabtagene für alle Patienten herstellen. In der ZUMA-2-Studie dauerte es durchschnittlich 15 Tage von der Leukapherese – einem Laborverfahren, bei dem weiße Blutkörperchen von einer Blutprobe getrennt werden – bis zur Abgabe der Therapie.

Eine relativ kurze Bearbeitungszeit ist für die Behandlung des fortgeschrittenen Mantelzelllymphoms entscheidend, da die Patienten sehr krank sind und die Krankheit schnell fortschreiten kann, so der Hersteller.

Dr. Wang war wissenschaftlicher Mitarbeiter am Fogarty International Center am NIH und wurde zu Beginn seiner Karriere bei NCI-Ermittlern ausgebildet. "Diese Arbeit – das Studium der Zellbiologie und Molekularbiologie im Labor – ebnete den Weg für die Forschung zum Mantelzell-Lymphom, die ich jetzt mache", sagte er.

Quelle: National Cancer Institute

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