Verbesserung der Immuntherapie bei Krebserkrankungen: Überwindung des Problems der “erschöpften” T-Zellen

Bild einer erschöpften T-Zelle mit Blaufärbung, die TOX im Zellkern zeigt.

Eine erschöpfte T-Zelle mit TOX (blau) im Kern.

Credit: John Wherry, Ph.D., Penn Medicine

Krebsimmuntherapie beruht darauf, dass T-ZellenDie primären Killer des Immunsystems an infizierten und kranken Zellen – um Tumorzellen anzugreifen und zu töten. Aber es gibt einen wichtigen Stolperstein für die Immuntherapie: Die Fähigkeit der T-Zellen, zu töten, kann nachlassen, ein Phänomen, das oft als Erschöpfung bezeichnet wird. 

Forschergruppen aus aller Welt haben inzwischen mehrere Proteine identifiziert, die eine zentrale Rolle bei der Transformation von T-Zellen von mächtigen Zerstörern zu erschöpften Umstehenden mit begrenzter Fähigkeit, Krebszellen zu schädigen, zu spielen scheinen.

Eine Reihe neuerer Studien – darunter drei veröffentlichte Studien vom 17. Juni in Nature und eine ursprünglich veröffentlichte vom 31. Mai in PNAS-weitgehend auf ein Protein bezogen, eine transcription factor called TOX. Die Forscher betonten jedoch, dass TOX kein einsamer Wolf ist. Es funktioniert mit mehreren anderen Transkriptionsfaktoren, deren primäre Funktion es ist, Gene ein- und auszuschalten, um das Erschöpfungsprogramm in T-Zellen zu orchestrieren. 

Nature Studien leitete

Aber wenn zusätzliche Studien die Rolle von TOX und den anderen Transkriptionsfaktoren bei der Kontrolle der T-Zell-Erschöpfung bestätigen, fügte er hinzu, könnte dies potenzielle Strategien zur Steigerung der Wirksamkeit von Krebsimmuntherapien eröffnen.

Ein Forschungsgebiet von Need

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PD-1 und CTLA-4, was dazu führen kann, dass diese T-Zellen ausfallen. Immun-Checkpoint-Inhibitoren blockieren diese Checkpoint-Proteine und können so die Immunantwort gegen Tumore auffrischen.

Aber Studien haben vorgeschlagen, dass das Blockieren der Aktivität von Kontrollpunktproteinen in erschöpften T-Zellen dieses Ziel nicht erreicht. Und das ist wichtig, denn so genannte Hot Tumore, die mit Immunzellen beladen sind und daher ideale Kandidaten für eine Immuntherapie sein sollten, “sind oft nur voll von erschöpften T-Zellen”, erklärte Dr. Wherry
Wenn es den Forschern gelingen soll, Immuntherapien wie Checkpoint-Inhibitoren bei mehr Patienten effektiver zu machen, dann sind erschöpfte T-Zellen “eine prominente T-Zell-Population, die wir besser verstehen müssen.”
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In einer weiteren der Natur Studien zeigte ein Team unter der Leitung von Forschern der Technischen Universität München und des St. Jude Children’s Research Hospital in Tennessee, dass TOX wichtig für die Bildung erschöpfter T-Zellen zu sein schien
Aber nur wenige Proteine können allein handeln. Und in der PNAS Studie zeigte ein Forschungsteam unter der Leitung von Dr. Anjana Rao vom La Jolla Institute for Immunology in Kalifornien, dass es eine starke Interdependenz zwischen TOX und einem verwandten Protein, TOX2, sowie mehreren anderen Transkriptionsfaktoren gab, darunter eine Familie namens NR4A und einen namens NFAT.

In einer früheren Studie fand Dr. Raos Gruppe heraus, dass NR4A Transkriptionsfaktoren auf hohem Niveau in erschöpften T-Zellen gefunden werden. Tatsächlich betonte sie, dass in allen Studien über erschöpfte T-Zellen, an denen ihre Gruppe beteiligt war, TOX, TOX2 und NR4A Transkriptionsfaktoren alle “immer wieder” gut vertreten waren

Welche Ursachen hat die Erschöpfung?

Wie kann TOX und diese anderen Transkriptionsfaktoren zu Erschöpfung führen? 

Es gibt Hinweise aus mehreren Studien auf epigenetische Mechanismen, d.h. Veränderungen in der Struktur des Chromatins, der molekularen Verpackung für genetisches Material im Zellkern. Diese Änderungen veränderten die Zugänglichkeit von Chromatin zu Transkriptionsfaktoren und anderen Komponenten der Transkriptionsmaschine. Ob bestimmte Bereiche des Chromatins offen oder geschlossen sind, kann beeinflussen, welche Proteine letztendlich in einer Zelle produziert werden und damit das Verhalten einer Zelle.

In der von Penn-geführten Studie zeigten die Forscher zum Beispiel, dass TOX mit mehreren spezifischen Enzymen interagiert, die am Öffnen und Schließen von Chromatin beteiligt sind. 

Die Tatsache, dass TOX Chromatin auf diese Weise beeinflusst, ist wichtig aus der Perspektive der Umsetzung dieser Ergebnisse in mögliche therapeutische Ansätze, sagte Dr. Susan McCarthy…, von NCI’s Division of Cancer Biology.

Therapien, die das Verhalten dieser Transkriptionsfaktoren beeinflussen, sind “wie man darüber nachdenkt, möglicherweise zu reversiblen Veränderungen zu gelangen…. und die T-Zelle in einen anderen Zustand zu versetzen”, sagte sie.

Verbesserung der Immuntherapie?

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Mehrere der Studien testeten tatsächlich, was passieren würde, wenn sie TOX in T-Zellen eliminierten.

CAR T-Zellen, die sowohl TOX als auch TOX2 fehlen, entwickelte. Die von ihnen verwendeten CAR-T-Zellen waren ansonsten den beiden Therapien ähnlich, die bereits zugelassen von der Food and Drug Administration zur Behandlung von Leukämie und Lymphom.

Wenn sie die entwickelten CAR-T-Zellen zur Behandlung von Mäusen mit etablierten Melanomtumoren verwendeten, war die Behandlung weitaus effektiver als herkömmliche CAR-T-Zellen oder solche, denen es nur an TOX oder TOX2 fehlte.  

Aber das Herausnehmen von TOX und TOX2 ist vielleicht nicht das einzige Mittel zum gleichen Zweck, sagte Dr. Rao. In der früheren Studie ihrer Gruppe waren CAR-T-Zellen, denen NR4A fehlte, auch viel effektiver als unveränderte CAR-T-Zellen in derselben Mausmodell des Melanoms.

“Das ist eine starke Demonstration dafür, wie das Entfernen eines anderen Transkriptionsfaktors fast genau dasselbe bewirken kann”, sagte sie

Quelle: National Cancer Institute

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