Umgang mit Krebsschmerzen: Sind bessere Ansätze am Horizont?


Sensorische Nervenfasern (rot) sprießen in Prostatakrebszellen (grün), die bis zu den Knochen metastasiert sind.

Bildnachweis: Patrick Mantyh, Ph.D., JD, Universität von Arizona

Schmerzen sind ein häufiges und gefürchtetes Symptom bei Krebspatienten und Langzeitüberlebenden. Krebsschmerzen können durch die Krankheit selbst, ihre Behandlungen oder eine Kombination der beiden Ursachen verursacht werden. Es kann kurzlebig oder chronisch sein und kann bei manchen Menschen noch lange nach Behandlungsende bestehen bleiben.

Und immer mehr Menschen leiden unter krebsbedingten Schmerzen. Dank verbesserter Behandlungen leben die Menschen länger mit fortgeschrittenem Krebs, und die Zahl der Langzeitkrebsüberlebenden nimmt weiter zu. Da Krebs bei älteren Menschen häufiger auftritt, steigt die weltweite Prävalenz von Krebs, da die Menschen auf der ganzen Welt länger leben.

Die erhöhte Prävalenz von Krebsschmerzen und die Auswirkungen der Opioid-Epidemie auf die Behandlung von Krebsschmerzen – und auf das Management chronischer Schmerzen im Allgemeinen – haben ein neues Interesse an der Entwicklung neuer, nicht süchtig machender Schmerzmedikamente sowie nicht medikamentöser Ansätze zur Behandlung chronischer Schmerzen geweckt.

Krebsschmerz zu verstehen ist ein herausforderndes Problem, und das Universum der Forscher, die in diesem Bereich arbeiten, ist klein, sagte Ann O'Mara, RN, MPH, die kürzlich als Leiterin der Palliativforschung in der Abteilung für Krebsprävention des NCI in den Ruhestand ging. Dennoch sind Wissenschaftler, die sich mit Krebsschmerzen beschäftigen, vorsichtig optimistisch, dass sich bessere Behandlungsmethoden abzeichnen.

Dank der Entwicklung von Tiermodellen für bestimmte Arten von Krebsschmerzen beginnen die Forscher, die zugrunde liegende Biologie besser zu verstehen. Wissenschaftler identifizieren insbesondere Moleküle, die Schmerzsignale erzeugen, und erhalten Einblicke darüber, wie das Nervensystem diese Signale vom Schmerzort zum Gehirn überträgt, wo Schmerz wahrgenommen wird.

Diese Forschung hat zu zahlreichen laufenden klinischen Studien geführt, einschließlich einiger großer Studien, die normalerweise erforderlich sind, um die Zulassung der Food and Drug Administration zu erhalten, und experimentelle Therapien zur Verhütung von Schmerzen.

Erkenntnisse über krebsinduzierte Knochenschmerzen, die zu neuen Behandlungen führen

Eine der häufigsten Arten von Krebsschmerzen ist Knochenschmerzen. Krebsinduzierte Knochenschmerzen treten auf, wenn metastatische Tumore von Krebserkrankungen, die in anderen Körperteilen beginnen, im Knochenmark wachsen, dem schwammartigen Gewebe im Zentrum der meisten Knochen. Tatsächlich könnten Knochenschmerzen das erste Symptom verschiedener Krebsarten sein, einschließlich Prostatakrebs und Lungenkrebs, sagte Dr. Patrick Mantyh von der University of Arizona in Tucson.

Krebsinduzierte Knochenschmerzen treten auch bei Menschen mit primären Knochenkrebserkrankungen (Tumoren, die im Knochengewebe beginnen) auf, wie z. B. einem Osteosarkom, die weitaus seltener sind als Krebserkrankungen, die sich auf die Knochen ausbreiten.

Im Jahr 1999 entwickelte das Labor von Dr. Mantyh das erste Tiermodell, das scheinbar widerspiegelt, was beim Menschen mit Schmerzen durch Krebs auftritt, der sich in den Knochen ausgebreitet oder metastasiert hat. Mit diesem Mäusemodell fand das Team von Dr. Mantyh heraus, dass Tumoren im Knochen das Sprießen von schmerzübertragenden Nervenfasern in der Nähe des Tumors stimulieren.

CT-Aufnahmen eines Femurs im frühen (linken), mittleren (mittleren) und späten (rechten) Stadium des Wachstums von Prostatakrebszellen (grün) im Knochen.

Bildnachweis: Patrick Mantyh, Ph.D., JD, Universität von Arizona

Sobald sich Tumorzellen im Knochenmark etabliert haben, hacken sie, so Dr. Mantyh, die Moleküle, die die am Knochenabbau beteiligten Zellen, so genannte Osteoklasten, regulieren. Infolgedessen „werden die Osteoklasten größer und dann verdauen sie eifrig Knochen“, erklärte er.

Um Knochen zu verdauen, schaffen Osteoklasten eine saure Umgebung, die "fast wie Gießen von Batteriesäure auf den Knochen" ist, fuhr Dr. Mantyh fort. Die Ursachen von Knochenkrebsschmerzen seien zweifach, sagte er. Erstens erkennen sensorische Neuronen oder Nervenfasern im Knochen „die saure Umgebung und signalisieren sie als Schmerz.“ Zweitens führt eine übermäßige Osteoklastenaktivität zu Mikrofrakturen oder vollständigen Knochenbrüchen, die extreme Schmerzen verursachen können.

Studien mit dem Mausmodell des Labors führten zu Studien am Menschen mit Denosumab (Prolia) , dem ersten zugelassenen Medikament zur Behandlung von durch metastasierendem Krebs verursachtem Knochenschmerz, und mit Bisphosphonaten wie Alendronat (Fosamax) , einem weiteren First-Line-Therapeutikum für durch Krebs hervorgerufenen Knochenschmerz. Sowohl Denosumab als auch Bisphosphonate, die ursprünglich zur Behandlung von Osteoporose entwickelt wurden, tragen zur Aufrechterhaltung der Knochenintegrität bei, indem sie die Aktivität der Osteoklasten einschränken.

Eine potenzielle neue Behandlung von Knochenschmerzen aufgrund von metastasiertem Krebs ist ein Antikörper namens Tanezumab, der die Aktivität eines Schmerzsignalmoleküls, den Nervenwachstumsfaktor (NGF), blockiert. Das Team von Dr. Mantyh zeigte bei Mäusen, dass Tanezumab die Nervenbildung im Knochen hemmt und die Entwicklung von Krebsschmerzen im späten Stadium reduziert .

Tanezumab wird derzeit in klinischen Studien der Phase 3 auf krebsbedingte Knochenschmerzen getestet. Ein verwandter Ansatz zielt darauf ab, die Wirkungen von NGF durch Blockieren seines Rezeptors, bekannt als TrkA (Tropomyosinrezeptorkinase A), auf sensorische Nervenfasern zu blockieren, sagte Dr. Mantyh.

Es gibt auch ein starkes Interesse an der Verwendung von Cannabinoiden – Chemikalien, die in Marihuana zu finden sind -, um krebsbedingte Knochenschmerzen und einige andere Arten von Krebsschmerzen zu behandeln, sagte Dr. O'Mara, obwohl sich die Forschung auf diesem Gebiet bislang auf Studien in Kanada beschränkt Tiermodelle.

Arbeiten von Todd Vanderah, Ph.D., von der University of Arizona, haben zum Beispiel gezeigt, dass Cannabinoide schwere Knochenschmerzen reduzieren und auch das Krebswachstum unterdrücken und den Knochenverlust in einem Mausmodell von Brustkrebs, der sich auf den Knochen ausbreitet, reduzieren .

Untersuchung der Ursachen von Mundkrebsschmerzen

Die häufigsten Krebsarten wie Brust-, Lungen-, Prostatakrebs und Dickdarmkrebs verursachen an der Entstehungsstelle selten Schmerzen. Die Schmerzen im Kopf-Hals-Bereich von Mundkrebs sind jedoch für seine Intensität und Prävalenz bemerkenswert. Etwa 70% bis 75% der Patienten mit Mundkrebs leiden an Schmerzen, sagte Brian Schmidt, DDS, MD, aus New York College der Zahnmedizin der Universität.

Dr. Schmidt stellte fest, dass Mundkrebsschmerzen anhaltend sind, weil die Zunge und der Mundboden (die am häufigsten von Mundkrebs betroffenen Bereiche) gestört sind, wenn ein Patient spricht, kaut oder schluckt. Schmerz tritt auf, wenn von einem Tumor produzierte und ausgeschiedene Substanzen nahe gelegene schmerzempfindende Neuronen aktivieren, die dann Schmerzsignale an das zentrale Nervensystem weiterleiten – und die Stimulierung durch einfaches Sprechen oder Schlucken verstärkt diesen Effekt.

Um den oralen Krebsschmerz zu untersuchen, sammelt Dr. Schmidt während des chirurgischen Eingriffs tumorerzeugende, schmerzverursachende Substanzen mit einer Technik, die als Mikrodialyse bezeichnet wird. „Das Krebsgewebe degeneriert nach einer Operation schnell. Durch das Abtasten der Krebsmikroumgebung bei eingesetztem Tumor gewinnen wir ein genaueres Verständnis dafür, wie der Tumor Schmerzen verursacht “, sagte Dr. Schmidt.

In anderen Fällen entfernt Dr. Schmidt kleine Tumorstücke sowie normales Gewebe aus einem angrenzenden Mundbereich. Anhand dieser Proben ermittelt sein Laborteam schmerzverursachende Substanzen im Krebsgewebe, nicht aber im normalen Gewebe.

Zu den Hauptverdächtigen bei der Entstehung oraler Krebsschmerzen zählen Proteasen – Enzyme, die Proteine abbauen und die Verbreitung von Krebs durch die Zerstörung des umliegenden Gewebes unterstützen können. Proteasen können auch an ein Rezeptormolekül auf Neuronen gebunden werden, das als Protease-aktivierter Rezeptor 2 oder PAR2 bezeichnet wird. Wenn Proteasen PAR2 an Neuronen aktivieren, kann PAR2 bewirken, dass andere Schmerzrezeptoren an Neuronen empfindlicher werden “, sagte Dr. Schmidt. Infolgedessen fuhr er fort: "Ein Reiz, der normalerweise nicht schmerzhaft ist, wie ein Kartoffelchip, der auf die Zunge schlägt, kann äußerst schmerzhaft werden."

Dr. Schmidt und ein Mitarbeiter, Nigel Bunnett, Ph.D., der Columbia University, untersuchen eine neue Klasse von Medikamenten, die PAR2 zur Behandlung von oralen Krebsschmerzen blockieren. Darüber hinaus untersucht das Team von Dr. Schmidt verschiedene andere Substanzen, die zu Mundkrebsschmerz beitragen können. Dazu gehören NGF, ein Übeltäter bei krebsbedingten Knochenschmerzen, und Endothelin-1, ein schmerzerzeugendes Molekül, das sich durch Schlangengift auszeichnet.

Schmerz als Nebeneffekt der Behandlung

Schmerzen können auch aufgrund von Chemotherapie-induzierter peripherer Neuropathie (CIPN) auftreten, einer schwerwiegenden Nebenwirkung vieler Chemotherapeutika. Periphere Neuropathie resultiert aus einer Schädigung der Nerven in den Extremitäten, wie Finger und Zehen, und verursacht Schmerzen, Taubheitsgefühl und Kribbeln. (Krebsbehandlungen wie Operation und Bestrahlung sowie die Krankheit selbst können bei Patienten und Überlebenden auch periphere Neuropathie verursachen.)

CIPN ist der häufigste Grund, warum Patienten ihre Chemotherapiedosis reduzieren müssen. Einige können sogar die Krebsbehandlung sogar ganz einstellen, weil die Auswirkungen von CIPN so schwerwiegend und belastend sind. Und nicht nur der schmerzhafte Aspekt der Neuropathie ist problematisch.

"Die nicht schmerzhaften Komponenten [wie Taubheitsgefühl in Händen und Füßen] wirken sich auch stark auf die Funktion und das Wohlbefinden des Patienten aus", sagte Dr. Patrick Dougherty von der Abteilung für Schmerzmedizin des MD Anderson Cancer Center der University of Texas.

Eine kürzlich von Igor Spigelman, Ph.D., von der UCLA School of Dentistry durchgeführte Studie zeigte, dass ein synthetisches Cannabinoid die CIPN-Symptome sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Ratten unterdrückte . Dieses Cannabinoid gehört zu einer Reihe synthetischer Cannabinoide, die Dr. Spigelman und Dr. Herbert Seltzman vom Research Triangle Institute in North Carolina entwickelt haben, die das zentrale Nervensystem nicht zu beeinträchtigen scheinen und somit die kognitiven Wirkungen vermeiden verursacht durch andere Cannabinoide wie Euphorie, Sucht und Funktionsstörungen.

Nur ein Medikament, Duloxetin (Cymbalta), hat gezeigt, dass es bei Patienten in einer klinischen Phase-3-Studie die durch CIPN verursachten Schmerzen reduziert. Diese Wirkung ist sehr gering, sagte Dr. Dougherty.

Die Wissenschaftler verstehen die Mechanismen, die dem CIPN zugrunde liegen, noch nicht vollständig, aber eine Kombination aus Tier- und Humanstudien bringt neue Erkenntnisse, fügte Dr. Dougherty hinzu. Die allgemeine Idee, erklärte er, ist, dass die Chemotherapeutika, die das CIPN verursachen, dies durch die Betonung von Neuronen tun, was zu Nervenentzündungen und Schädigungen führt.

Forscher untersuchen Wirkstoffe, die auf die Ursache des Problems abzielen und CIPN umkehren oder idealerweise verhindern könnten, anstatt nur die Symptome zu lindern. Einige dieser Mittel haben auch bekannte Antitumorwirkungen, was sie besonders attraktiv macht, da bei der Entwicklung von Medikamenten zur Verhinderung von CIPN die Sorge besteht, dass sie die Behandlung des Krebses beeinträchtigen könnten.

"Einige neue Arten von Wirkstoffen befinden sich in der klinischen Erprobung, und im Moment sind die Daten [aus Tierstudien] sehr vielversprechend", sagte Dr. Dougherty.

Medikamente, die die Wirkung der Histon-Deacetylase (HDAC) blockieren, die bereits in klinischen Studien auf ihr Potenzial zur Steigerung der Chemotherapieeffekte getestet werden, sind nur eine von vielen möglichen zielgerichteten Therapien, die für CIPN untersucht werden. Studien in Tiermodellen haben gezeigt, dass bestimmte HDAC-Inhibitoren CIPN verhindern und rückgängig machen können .

Bei neuen Medikamenten zur Behandlung oder Prävention von CIPN sagte Dr. Dougherty: "Wir befinden uns immer noch in einem Entdeckungsmodus."

Eine Rolle für nicht medikamentöse Ansätze

Forscher untersuchen auch nicht-medikamentöse Ansätze zur Linderung von CIPN und anderen chronischen krebsbedingten Schmerzen, erklärte Diane St. Germain, RN, MS, die ein Stipendienportfolio verwaltet, das sich auf die Palliativforschung in der Abteilung für Krebsprävention des NCI konzentriert.

Beispielsweise besteht ein großes Interesse an der Verwendung von Akupunktur sowie an Verhaltensansätzen wie Yoga, Tai Chi und Achtsamkeitsmeditation zur Schmerzlinderung, sagte Linda Porter, Ph.D., Direktorin des Office of Pain Policy am dem Nationalen Institut für neurologische Erkrankungen und Schlaganfälle, und viele dieser Ansätze werden in klinischen Studien getestet.

NIH-Initiative zur Förderung der Forschung über nicht süchtig machende Schmerzbehandlungen

Eine Initiative, die die Erforschung neuer, sicherer Behandlungsoptionen für die Schmerzbehandlung im Allgemeinen beschleunigen soll, ist die NIH, die dazu beiträgt, die Sucht-Langzeitinitiative (HEAL) zu beenden . Die Verbesserung des Schmerzmanagements ist eine von zwei Hauptkomponenten von HEAL, die das NIH ins Leben gerufen hat, um wissenschaftliche Lösungen für die Opioidkrise zu liefern. Diese Komponente von HEAL wird zur Erforschung folgender Ziele beitragen:

  • Verstehen Sie die biologischen Grundlagen chronischer Schmerzen
  • Beschleunigen Sie die Entdeckung und präklinische Entwicklung von nicht süchtig machenden Schmerzbehandlungen
  • Neue, nicht süchtig machende Schmerzbehandlungen durch die klinische Pipeline vorantreiben
  • Bestimmen Sie die besten Schmerzmanagementstrategien für akute und chronische Schmerzzustände

Verhaltensinterventionen gegen Krebsschmerzen werden im Allgemeinen als Zusatz zu Medikamenten eingesetzt, sagte Tamara Somers, Ph.D., klinische Psychologin und Verhaltensforscherin an der Duke University School of Medicine.

Dr. Somers untersucht Verhaltenstherapiemethoden wie die kognitive Verhaltenstherapie (CBT), die Patienten Schmerzmanagementfähigkeiten beibringen soll, um ihre Schmerzbewältigungsstrategien zu verbessern und Stress zu reduzieren, der zu mehr Schmerzen führen kann.

Klinische Studien haben gezeigt, dass Verhaltensinterventionen „Schmerzen und Behinderungen bei Krebspatienten reduzieren können“, sagte Dr. Somers. „CBT für die Schmerzbehandlung kann jedoch auch Menschen mit Bewältigungsfähigkeiten zur Verfügung stellen, die sie angesichts von Schmerzen einsetzen können. Selbst wenn ihre Schmerzen auf einem bestimmten Niveau bestehen bleiben, können sie das tun, was sie täglich tun müssen oder wollen.

"Wir wissen, dass diese Bewältigungsfähigkeiten den Menschen helfen, ihre Schmerzen zu bewältigen", fuhr Dr. Somers fort. Die Behandlung von Verhaltensschmerz erfordert jedoch normalerweise persönliche Therapiesitzungen in einem medizinischen Zentrum und einen erheblichen Zeitaufwand, und "an vielen Orten steht nicht einmal ein Therapeut zur Verfügung, der für diese Interventionen geschult wurde", sagte sie.

Um diesen Herausforderungen zu begegnen, untersucht Dr. Somers, ob eine kürzere oder niedrigere "Dosis" einer Verhaltensschmerzintervention noch Vorteile bieten kann. In einer laufenden, vom NCI gesponserten klinischen Studie untersucht sie die Reaktion von Brustkrebspatientinnen mit mäßigen oder starken Schmerzen auf unterschiedliche Dosen des Schmerzbewältigungstrainings . Ziel ist es herauszufinden, "wer welche Dosis einer Verhaltens-Krebschmerzintervention braucht, um davon zu profitieren, mit dem Endziel, diesen Ansatz für Patienten zugänglicher zu machen", sagte Dr. Somers.

Dr. Somers sucht auch nach Alternativen zur In-Person-Therapie für Menschen mit chronischen Krebsschmerzen, einschließlich mobiler Gesundheitsmaßnahmen . Solche Interventionen können Videokonferenzen und elektronische Tablet-Kioske in örtlichen medizinischen Zentren für Patienten umfassen, die nicht auf die Technologie zu Hause zugreifen können, beispielsweise medizinisch unterversorgte Bevölkerungsgruppen in ländlichen Gebieten.

Eine Herausforderung bei der Anwendung von Verhaltensinterventionen zur Behandlung von Krebsschmerzen ist Dr. O'Mara: „Im Gegensatz zu einer Pille erfordert der Patient Zeit und Mühe.“ Eine Frage ist also: „Wie geht das?“ Patienten befähigen, sich für diese Ansätze zu engagieren “, erklärt sie. Sie kann die Schmerzen nicht beseitigen, sondern ihnen helfen, damit zu leben.

Andere Herausforderungen beim Studium und Umgang mit Schmerzen

Wenn es darum geht, Schmerzen zu lindern, ist es vorzuziehen, die Behandlung frühzeitig im Verlauf der Krankheit zu beginnen – und idealerweise, bevor der Schmerz überhaupt erst entsteht, sagte Dr. Mantyh. Das sei jedoch eine Herausforderung, sagte er, weil Onkologen sich eher auf die „Behandlung des Tumors… konzentrieren“ und es schwierig sein könnte, von ihnen Buy-In zu erhalten, um frühzeitig eine Behandlung zur Schmerzbekämpfung zu geben.

Ein Problem unter den Onkologen, sagte Dr. Dougherty, ist, dass Medikamente zur Vorbeugung von Schmerzen in Wechselwirkung treten und die Krebsbehandlung beeinflussen könnten. "Sie möchten, dass Patienten die Therapie zuerst überleben, und ein Wirkstoff, der mit einer Krebstherapie in Wechselwirkung treten könnte, hätte einen klaren Nachteil", sagte er.

Er fügte jedoch hinzu, es sei wichtig, sich mit nervenbedingten Schmerzen wie CIPN so schnell wie möglich zu befassen, denn sobald die Schmerzen chronisch werden, „beginnt sich das Nervensystem eines Patienten zu ändern und versucht, sich an diesen Zustand anzupassen neues Problem, das Nervensystem dazu zu bringen, dorthin zurückzukehren, wo es war. “

Ein weiterer komplizierender Faktor ist, dass Männer und Frauen unterschiedliche biologische Reaktionen auf Schmerzen haben können, sagte Dr. Dougherty. Sein Labor vergleicht menschliche sensorische Neuronen aus schmerzhaften und nicht schmerzhaften Bereichen bei Patienten mit CIPN, um deren biologische Grundlage zu untersuchen. Noch nicht veröffentlichte Ergebnisse deuten darauf hin, dass „wie in Tierversuchen vorgeschlagen wurde, [genetische] Unterschiede zwischen Männern und Frauen bestehen“, wie Neuronen auf durch Chemotherapie induzierten Stress reagieren, was darauf schließen lässt, dass Therapien für CIPN erforderlich sein werden Er sei speziell auf das Geschlecht des Patienten zugeschnitten.

Eines ist klar, die Wissenschaftler, die in diesem Bereich arbeiten, sind sich einig: Die Verbesserung des Verständnisses von Schmerz und die Verwendung dieses Wissens als Wegweiser für die Entdeckung und Entwicklung neuer Therapien ist entscheidend für das körperliche und psychische Wohlbefinden der Patienten.

"Die meisten Menschen stimmen darin überein, dass, wenn Sie den Schmerz unter Kontrolle haben, dies wahrscheinlich einen Unterschied in der Verlängerung der Lebenszeit eines Patienten ausmachen wird, nur weil sie in der Lage sind, Sport zu treiben, ein soziales Leben zu führen und einen gesunden Lebensstil zu pflegen", sagte Dr. Mantyh . „Wenn Sie den Funktionsstatus eines Krebspatienten aufrechterhalten können, verbessern Sie dessen Lebensqualität erheblich. Und das, zusammen mit den Krebstherapien bleiben zu können, ist das, worum es geht. “

Quelle: National Cancer Institute

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