Um Bauchspeicheldrüsenkrebs zu behandeln, schlägt die Mausstudie vor, das Tumor-Mikrobiom

zu verändern

Viele Krebsstudien konzentrieren sich auf die genetischen Veränderungen in einem Tumor, die dessen Entwicklung beeinflussen oder potenzielle Ziele für neue Behandlungen identifizieren können. Eine wachsende Zahl von Forschern hat sich jedoch mit einem anderen Faktor befasst, der das Verhalten von Tumoren beeinflussen könnte: Bakterien .

Mehrere Studien haben vorgeschlagen , dass die Mischung von Bakterien im Darm von Menschen mit Krebs ihres Darm microbiome ihre Auswirkungen auf -kann das Immunsystem Fähigkeit einiger Krebstherapien zu erkennen und angreifen Tumoren oder die Wirksamkeit. Die Ergebnisse einer neuen Studie legen nahe, dass bei Menschen mit Bauchspeicheldrüsenkrebs die Zusammensetzung der Bakterien, die ihre Tumore bevölkern, vorhersagen kann, wie lange sie leben .

Experimente an Mäusen, die im Rahmen der Studie durchgeführt wurden, wiesen auch auf die Möglichkeit hin, dass Kottransplantationen, die in erster Linie zur Behandlung von Personen mit einer schweren Infektion mit einem bestimmten Bakterientyp verwendet werden, potenzielle Möglichkeiten zur Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs bieten könnten.

Die Ergebnisse der NCI-gestützten Studie, die von Forschern des MD Anderson Cancer Center der Universität von Texas und des John Hopkins Kimmel Cancer Center durchgeführt wurde, wurden am 7. August in Cell veröffentlicht .

Basierend auf den Ergebnissen ist eine frühe klinische Studie geplant, um Fäkaltransplantationen bei Menschen mit Bauchspeicheldrüsenkrebs zu testen.

Während die Ergebnisse der Studie ermutigend sind, sagte die leitende Ermittlerin der Studie, Florencia McAllister, MD, von der Abteilung für klinische Krebsprävention von MD Anderson, warnte sie, dass es noch zu früh ist, um zu sagen, was daraus werden wird.

Gleichzeitig, fügte Dr. McAllister hinzu, deuten die Ergebnisse auf weitreichende Möglichkeiten hin, das Tumormikrobiom bei Menschen mit dieser tödlich verlaufenden Krebsform zu verändern. "Ich denke, es könnte Auswirkungen auf jede Strategie haben, die für die Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs in Betracht gezogen wird", sagte sie.

Auf früheren Forschungen aufbauen

Immer mehr Beweise zeigen, dass es eine komplexe Beziehung zwischen den Mikroben im Körper einer Person – vor allem im Magen-Darm-Trakt oder im Darm, wo sich die Mehrheit der Bakterien im Körper befindet – und der Entstehung und Entwicklung von Krebs gibt.

Eine kürzlich durchgeführte Studie ergab beispielsweise, dass die Zusammensetzung des Darmmikrobioms die Wirksamkeit von Immuntherapeutika bei Menschen mit Melanom zu beeinflussen scheint. Eine andere Studie von NCI-Forschern zeigte, dass die Zusammensetzung des Darmmikrobioms die Immunantwort auf Tumore in der Leber beeinflussen kann .

Dr. McAllister und ihre Kollegen, zu denen auch Forscher der Texas Southern University und des Weizmann Institute of Science in Israel gehörten, wollten das Mikrobiom von Menschen mit Bauchspeicheldrüsenkrebs genauer untersuchen – insbesondere die Bakterien in ihren Tumoren – und ob dies der Fall ist könnte ein Faktor für die schlechte Prognose von Menschen sein, bei denen die Krankheit diagnostiziert wurde. Zu diesem Zweck wandten sie sich der seltenen Gruppe von Menschen zu, bei denen Bauchspeicheldrüsenkrebs diagnostiziert wurde und die über einen langen Zeitraum lebten.

Die Studie, schrieb das Forscherteam, stützt sich auf Daten aus anderen kürzlich durchgeführten Studien über Langzeitüberlebende von Bauchspeicheldrüsenkrebs.

In einer Studie konnten beispielsweise keine Unterschiede bei Mutationen in häufigen krebsassoziierten Genen festgestellt werden , die möglicherweise dafür verantwortlich sind, warum manche Menschen länger leben. Und ein anderer identifizierte die gleichen Proteine auf Tumorzellen, die eine Immunantwort auslösen können, wie diejenigen, die als Reaktion auf bakterielle Infektionen erzeugt werden .

Laut Laura Wood, MD, Ph.D., einem Mitglied des Forschungsteams von Johns Hopkins, deuten diese letzteren Ergebnisse auf ein Szenario hin, in dem es, abgesehen von nennenswerten genetischen Unterschieden zwischen den Tumoren bei Langzeit- und Kurzzeitüberlebenden, möglicherweise ein solches gibt eine bakterielle Komponente im Spiel.

Bei Langzeitüberlebenden, so Dr. Wood, "ist das Immunsystem möglicherweise bereits durch das Mikrobiom vorbereitet, um auf Tumore zu reagieren."

Ein bakterielles Überleben “Signatur”

Das Team begann mit einer Gruppe von Menschen, die bei MD Anderson wegen ihrer Krankheit operiert worden waren. Die Gruppe umfasste 21 Langzeitüberlebende ( mittleres Überleben von 10,1 Jahren) und 22 Kurzzeitüberlebende (mittleres Überleben von 1,6 Jahren), die anhand von Alter, Geschlecht, erhaltenen Behandlungen und anderen Faktoren den Langzeitüberlebenden zugeordnet wurden.

Bei den Tumoren der Langzeitüberlebenden stellten die Forscher eine weitaus größere Artenvielfalt fest als bei den Kurzzeitüberlebenden. Um diese Ergebnisse zu bestätigen, untersuchten sie eine ähnliche Kohorte von Langzeit- und Kurzzeitüberlebenden, die bei Johns Hopkins behandelt worden waren. Sie sahen dasselbe Muster: Langzeitüberlebende hatten eine größere Vielfalt an Bakterienspezies in ihren Tumoren.

In der MD Anderson-Gruppe konnten sie auch eine „Bakteriensignatur“ identifizieren – eine Gruppe von Bakterien, die, wenn sie gemeinsam in hoher Konzentration vorhanden waren, vorhersagen konnte, welche Patienten langfristig überlebt hatten. Wie bei der Feststellung der bakteriellen Vielfalt wurde die gleiche Signatur bei Langzeitüberlebenden der Hopkins-Gruppe beobachtet.

Und in Übereinstimmung mit der Vorstellung, dass das Mikrobiom seine Wirkung durch Beeinflussung der Immunantwort ausübt, neigten die Tumoren von Langzeitüberlebenden auch dazu, eine viel höhere Anzahl zelltötender T-Zellen zu haben als die Tumoren von Kurzzeitüberlebenden.

Die Analyse von Stuhl- und Gewebeproben, die von drei Langzeitüberlebenden in der MD Anderson-Kohorte entnommen wurden, ergab etwas anderes: Es gab keine Ähnlichkeiten zwischen den in gesundem Gewebe in der Nähe von Pankreastumoren und den im Darm vorhandenen Bakteriengemeinschaften. Etwa ein Fünftel der bakteriellen Spezies in Tumoren war jedoch auch im Darm vorhanden.
Das Ergebnis, schrieb das Forscherteam, deutet auf eine bakterielle Migration vom Darm zum Tumor hin.

Wenden wir uns Fäkalien zu

Wenn Bakterien aus dem Darm in die Bauchspeicheldrüse wandern können, wirft Dr. McAllister die Frage auf, ob es möglich ist, das Mikrobiom von Bauchspeicheldrüsentumoren so zu verändern, dass sie denen von Langzeitüberlebenden ähneln.

Um diese Frage zu beantworten, testete das Forscherteam Kottransplantationen bei Mäusen. Beim Menschen haben Fäkaltransplantationen Magen-Darm-Infektionen mit dem Bakterium C. difficile geheilt, das nicht auf vorhandene Antibiotika anspricht. Die Transplantationen, die von gesunden Spendern stammen, führen eine neue Gemeinschaft von Bakterien in den Darm des Patienten ein, die durch Mechanismen, die nicht gut verstanden werden, die C. difficile-Infektion auflösen.

Das Team begann damit, so viele Mikrobiome wie möglich in tumorfreien Mäusen zu eliminieren, indem sie mit Antibiotika behandelt wurden. Die Mäuse wurden dann mit Kotmaterial transplantiert, das nicht von anderen Mäusen stammte, sondern von einer von drei Personengruppen: den Mäusen, die derzeit wegen fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs behandelt werden, Langzeitüberlebenden, die keinen Hinweis auf Krebs hatten, und gesunden Freiwilligen. Schließlich wurden den Mäusen Tumorzellen implantiert, die Mäusen entnommen worden waren, die zur Entwicklung von Bauchspeicheldrüsenkrebs konstruiert worden waren.

Als die Forscher die Mäuse 5 Wochen später untersuchten, stellten sie fest, dass die Tumoren bei Mäusen am größten waren, die von Patienten mit aktivem Krebs ein Fäkaltransplantat erhielten, und bei Mäusen am geringsten, die Fäkaltransplantate von Langzeitüberlebenden erhielten. Transplantationen von gesunden Freiwilligen verlangsamten ebenfalls das Tumorwachstum, jedoch nicht in gleichem Maße wie Transplantationen von Langzeitüberlebenden.

Die Forscher fanden auch heraus, dass Tumore bei Mäusen, denen Kottransplantate von Langzeitüberlebenden verabreicht wurden, in und um ihre Tumore mehr zelltötende T-Zellen aufwiesen, während Tumore bei Mäusen, die Transplantate von Menschen mit fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs erhielten, höhere Konzentrationen einer Art von Tumoren aufwiesen Immunzelle, die eine Immunantwort zurückhält.

Die Behandlung von Mäusen, die Fäkaltransplantationen von Langzeitüberlebenden erhielten, mit Antikörpern , die T-Zellen blockierten, negierte den Einfluss auf das Tumorwachstum.

Aufbau der Beweise

William Hawkins, MD, der das NCI-finanzierte Specialized Program of Research Excellence für Bauchspeicheldrüsenkrebs am Siteman Cancer Center in St. Louis leitet, bezeichnete die Ergebnisse der Studie als vielversprechend. Er warnte jedoch davor, dass noch viel zu lernen sei.

Angesichts all dessen, was über die Auswirkung des Mikrobioms einer Person auf ihre Gesundheit aufgedeckt wurde, sagte Dr. Hawkins, er sei nicht überrascht, einen Zusammenhang zwischen bestimmten Bakterien im Tumor und dem Überleben festzustellen.

"Aber Sie müssen die Frage stellen: Ist es ursächlich, ist es eine Wirkung oder liegt es irgendwo dazwischen?"

Unabhängig davon, welche Rolle die Bakteriengemeinschaften in einem Tumor spielen, wies Dr. Wood auf das Potenzial hin, die in der Studie gefundene Bakteriensignatur als Biomarker für das erwartete Überleben zu verwenden. Obwohl es in anderen Studien validiert werden muss, betonte sie: "Ich denke, dass dies an und für sich einen potenziellen klinischen Nutzen hat."

Was Fäkaltransplantationen betrifft, so ist diese neue Studie nicht die erste, die ihre mögliche Rolle bei der Krebsbehandlung untersucht.

In einer im vergangenen Jahr veröffentlichten Studie haben französische Forscher gezeigt, dass Fäkaltransplantationen die Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Hemmern in Mausmodellen für Sarkom und Nierenkrebs verbessern können . Eine andere Forschungsgruppe von MD Anderson hat ähnliche Ergebnisse mit Fäkaltransplantationen in Kombination mit Immun-Checkpoint-Hemmern in Mausmodellen für Melanome gesehen.

In der frühen Phase der klinischen Studie bei MD Anderson wird Kotmaterial von gesunden Spendern verwendet, erklärte Dr. McAllister. Da es sich um eine Frühphasenstudie handelt, konzentriere sie sich in erster Linie auf die Sicherheit der Behandlung und das bessere Verständnis, ob einige der in präklinischen Studien beobachteten Tumormikrobiom- und Immunveränderungen auch beim Menschen auftreten.

Dass eine Kottransplantation das Immunsystem des Menschen in irgendeiner Weise beeinflussen könnte, wäre keine Überraschung, stellte Dr. Hawkins fest. "Aber wird es … den Tumor eines Patienten von einem immunologisch" kalten "Tumor in einen" heißen "Tumor verwandeln und dabei helfen, ihn zu heilen?" Wir sind immer noch weit davon entfernt, das zu wissen “, sagte er.

Quelle: National Cancer Institute