Tecartus wird als erste CAR-T-Zell-Therapie für Erwachsene mit ALL

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Erwachsene mit der häufigsten Form der akuten lymphatischen Leukämie (ALL), einer Art von Blutkrebs, reagieren oft auf die anfänglichen Behandlungen nur mit der Rückkehr der Krankheit, während andere Krebsarten überhaupt nicht auf die Behandlung ansprechen. Jetzt haben diese Patienten möglicherweise eine andere Behandlungsoption, eine Art Immuntherapie namens CAR-T-Zell-Therapie .

Am 1. Oktober genehmigte die Food and Drug Administration (FDA) die Verwendung der CAR-T-Zelltherapie Brexucabtagene Autoleucel (Tecartus) für Erwachsene mit B-Zell- Vorläufer- ALL , die nicht auf die Behandlung angesprochen hat (refraktär ) oder nach der Behandlung wieder aufgetreten ist ( rückfällig ). Mit der Zulassung ist Brexucabtagen die erste für Erwachsene mit ALL zugelassene CAR-T-Zelltherapie.

Die Zulassung basierte auf den Ergebnissen einer kleinen klinischen Phase-1/2-Studie namens ZUMA-3, an der mehr als 50 Erwachsene mit rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-ALL teilnahmen, die mit Brexucabtagen behandelt wurden. Innerhalb von 3 Monaten nach Erhalt der Behandlung hatte mehr als die Hälfte der Teilnehmer keine Anzeichen von Krebs ( komplette Remission ). Und bei vielen der Patienten hielt diese Reaktion mehr als ein Jahr an.

"Wir haben noch keine Reaktionen und Dauer von Reaktionen wie diese gesehen", sagte der leitende Ermittler der Studie, Bijal Shah, MD, MS, vom Moffit Cancer Center.

Dies ist die zweite FDA-Zulassung für Brexucabtagen. Im August 2020 wurde es zur Behandlung einiger Erwachsener mit Mantelzell-Lymphom zugelassen .

In Übereinstimmung mit früheren Studien zu Brexucabtagen traten bei den meisten Teilnehmern Nebenwirkungen auf , darunter hohe Raten einer schweren entzündlichen Erkrankung, die als Zytokin-Freisetzungssyndrom oder CRS bezeichnet wird, und neurologische Probleme. Zwei Teilnehmer starben an einer Nebenwirkung der Behandlung.

Obwohl die Nebenwirkungen oft schwerwiegend sind, überwiegen sie nicht die potenziellen Vorteile von Brexucabtagen, sagte Dr. Shah. „Wir werden diese Syndrome sehen, aber für [die meisten] Patienten werden sie reversibel sein. Sie werden besser werden und auf der anderen Seite haben sie eine potenzielle Remission.“

Ein neuer Ansatz zur Behandlung einer hartnäckigen Leukämie

Wie der Name schon sagt, stammt die B-Zell-ALL aus weißen Blutkörperchen, die B-Zellen genannt werden. Sie tritt am häufigsten bei Kindern auf, kann aber auch Erwachsene betreffen.

In den letzten zwei Jahrzehnten konnten Forscher die Lebenserwartung von Kindern mit B-Zell-ALL erheblich verbessern, zum großen Teil durch Modifikation und Verbesserung der Chemotherapie, die sie erhalten.

Mit einigen dieser Therapien „haben wir gesehen, dass sich die Ergebnisse bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen bis zum Alter von 39 Jahren mit B-Zell-ALL verbessert haben“, sagte Shira Dinner, MD, von der Feinberg School of Medicine der Northwestern University, die nicht an der ZUMA-3-Studie.

Aber ähnliche Gewinne wurden bei älteren Menschen mit B-Zell-ALL nicht beobachtet, fügte sie hinzu.

"Für Erwachsene ab 40 ist die Prognose immer noch schlecht."

Während Erwachsene mit B-Zell-ALL möglicherweise auf andere Medikamente ansprechen, einschließlich Blinatumomab (Blincyto) und Inotuzumab Ozogamicin (Besponsa) , kehrt der Krebs häufig zurück. Das mediane Gesamtüberleben nach Behandlung mit einem der beiden Medikamente beträgt weniger als 8 Monate.

Obwohl sich die Ergebnisse mit diesen neuen Behandlungsoptionen verbessert haben, stellte Dr. Dinner fest, dass "einige der Einschränkungen dieser Behandlungen sowie der traditionelleren Chemotherapien darin bestehen, dass die Remissionsdauer immer noch sehr kurz ist."

Wenn der Krebs nach der Behandlung mit diesen Medikamenten wiederkehrt, ist der nächste Schritt oft eine Stammzelltransplantation . Für viele Patienten ist dieses Verfahren jedoch keine Option. Einige „hatten bereits eine Transplantation oder haben keinen Spender zur Verfügung oder sind aufgrund ihres Alters oder anderer medizinischer Probleme einfach nicht für eine Transplantation geeignet“, sagte Dr. Dinner.

„Für Patienten, für die keine Stammzelltransplantation möglich ist, könnte [Brexucabtagen] eine gute Alternative sein“, fuhr Dr. Dinner fort.

Brexucabtagene war mit vielversprechenden Überlebensergebnissen verbunden. Mehr als die Hälfte der Patienten in der ZUMA-3-Studie, deren Tumore auf die Behandlung ansprachen, lebten 22 Monate später noch, wobei das mediane Überleben nicht erreicht wurde.

„Ich kann noch nicht sagen, [dass Brexucabtagen] ein Ersatz für eine Stammzelltransplantation ist, aber … in Bezug auf die Dauer des Ansprechens und die Überlebensergebnisse ist es die vielversprechendste Behandlung, die uns zur Verfügung steht“, bemerkte Dr. Dinner .

Ergebnisse des ZUMA-3 Trials

Wie andere von der FDA zugelassene CAR-T-Zell-Therapien beginnt Brexucabtagen mit den eigenen T-Zellen des Patienten. Diese Immunzellen werden gesammelt und dann durch einen komplexen Herstellungsprozess so modifiziert, dass sie auf ihrer Oberfläche einen speziellen Rezeptor produzieren. Dieser Rezeptor ermöglicht es den T-Zellen, Krebszellen besser anzugreifen und abzutöten.

Von den Patienten, die ursprünglich in die Studie aufgenommen wurden, wurden bei allen außer 6 CAR-T-Zellen erfolgreich hergestellt. Die mediane Zeit zwischen der T-Zell-Sammlung (über ein Verfahren, das als Leukapherese bekannt ist ) und der Produktion von CAR-T-Zellen betrug 13 Tage für Patienten in der USA und 14,5 Tage für Patienten in Europa.

Vor der Infusion von Brexucabtagen wurden alle Teilnehmer einer konditionierenden Chemotherapie unterzogen.

Laut Kite, das Brexucabtagen herstellt und die ZUMA-3-Studie finanzierte , hatten 65 % der Patienten nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von etwa 12 Monaten eine vollständige Remission nach der Behandlung oder eine vollständige Remission, ohne dass sich die Anzahl der weißen Blutkörperchen wieder normalisierte. Kite berichtete, dass von denen, die eine komplette Remission hatten, mehr als die Hälfte noch mindestens ein Jahr lang keine Anzeichen von Krebs hatte.

Dies bedeute nicht unbedingt, dass diese Patienten vollständig geheilt seien, warnte Dr. Dinner. „Wir werden längerfristige Follow-up-Daten zu diesen Patienten benötigen“, um festzustellen, ob der Krebs zurückkehren könnte, bemerkte sie.

Dr. Shah ist optimistisch. Nach einer Behandlung mit Brexucabtagen und einer Stammzelltransplantation sagte er: „Es besteht eine echte Chance, dass Sie diesen Patienten zu einer Heilung führen können. Und für diejenigen, die sich keiner Transplantation unterziehen können, haben sie immer noch sehr gute Chancen – sicherlich höher, als wir in dieser Umgebung jemals erreicht haben.“

Bei fast jedem Patienten traten nach der Einnahme von Brexucabtagen Nebenwirkungen auf. CRS, das starkes Fieber und andere grippeähnliche Symptome verursachen kann, trat bei 92 % der mit Brexucabtagen behandelten Personen auf, wobei 26 % der Patienten eine schwere CRS erlitten. Und 87% der Teilnehmer hatten neurologische Nebenwirkungen, einschließlich Tremor, Verwirrtheitszustand und Enzephalopathie. Bei 35 % der Patienten waren die neurologischen Nebenwirkungen schwerwiegend.

„Wenn diese Symptome auftreten, kann es für einen älteren Erwachsenen sehr schwer sein, [sie] zu tolerieren“, sagte Dr. Dinner. „Also denke ich, dass [Nebenwirkungen] ein wichtiger Faktor sind, den ein Arzt berücksichtigen muss, wenn er mit einem Patienten die Risiken und Vorteile [von Brexucabtagen] bespricht.“

Was steht Brexucabtagene bevor?

Obwohl die Ergebnisse dieser Studie vielversprechend sind, so Dr. Dinner, sind weitere Untersuchungen erforderlich, um zu verstehen, wie sich die Therapie in bestehende Behandlungsstrategien einfügt.

„Wir müssen uns der Tatsache bewusst sein, dass [CAR-T-Zell-Therapie] eine komplizierte neue Technologie ist“, sagte Dr. Dinner. Krankenhäuser und Kliniker lernen beispielsweise immer noch, mit den „logistischen Hürden“ dieser Behandlungen umzugehen.

Dennoch fügte sie hinzu: "Dies ist ein großer Schritt nach vorne."

Basierend auf diesen ermutigenden Ergebnissen bei Menschen mit refraktärer oder rezidivierter B-Zell-ALL könnte die CAR-T-Zell-Therapie für einige Patienten als Erst- oder Erstlinienbehandlung untersucht werden, so Dr. Shah. Dazu könnten diejenigen gehören, deren Krebs ein besonders hohes Risiko hat, auf bestehende Erstlinienbehandlungen nicht gut anzusprechen.

Es gibt auch potenzielle Anwendungen für Brexucabtagen oder andere CAR-T-Zell-Therapien bei anderen Patienten mit ALL. „Diese [Zulassung] gilt nur für die B-Zell-Vorläufer-ALL“, sagte Dr. Dinner. „Es gibt also noch Lücken für die T-Zell-ALL, die 25 % der ALL-Population ausmacht. Es gibt einige CAR-T-Zell-Behandlungen, die für diese Krankheit entwickelt werden.“

Quelle: National Cancer Institute