Tagraxofusp wirkt bei BPDCN, einem seltenen Blutkrebs

Erwachsene mit einer seltenen Krebsart, dem so genannten blastischen plasmazytoiden dendritischen Zell-Neoplasma ( BPDCN ), scheinen nach Ergebnissen einer klinischen Studie von einer Behandlung mit Tagraxofusp-erzs (Elzonris) zu profitieren.

BPDCN ist ein seltener, schnell wachsender Blutkrebs. Obwohl es sich in jedem Alter entwickeln kann, ist es am häufigsten bei Männern in den späten 60ern. Das übliche Überleben eines Erwachsenen beträgt etwa 1 Jahr.

Da es keine Standardbehandlungen für BPDCN gab, haben sich die Ärzte auf Therapien verlassen, die typischerweise für andere Arten von Hochrisikoblutkrebs angewendet werden, nämlich Hochdosis-Chemotherapie, gefolgt von Stammzelltransplantation. Ältere Patienten sind jedoch in der Regel nicht in der Lage, diesen intensiven Ansatz zu tolerieren, und selbst bei jüngeren Patienten kehrt der Krebs in der Regel bald nach der Behandlung zurück.

Basierend auf früheren Ergebnissen dieser und anderer Studien wurde tagraxofusp im Dezember 2018 von der Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung von Kindern und Erwachsenen mit BPDCN zugelassen. Damit war es die erste und einzige von der FDA zugelassene Behandlung für die Krankheit.

Die neuen Ergebnisse, die am 25. April im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurden , bestätigen und ergänzen die vorläufigen Ergebnisse , die zur Zulassung im letzten Jahr geführt haben, sagte der leitende Ermittler Andrew Lane, MD, Ph.D., Direktor des BPDCN des Dana-Farber Cancer Institute Center.

Tagraxofusp reduzierte die Tumorbelastung bei der großen Mehrheit der Patienten , insbesondere bei Patienten , bei denen eine neue Diagnose gestellt wurde und die zuvor keine BPDCN-Behandlung erhalten hatten.

„Der Vorteil dieses Arzneimittels besteht darin, dass es, wenn es eine Reaktion hervorruft, anscheinend lange anhält. Das ist ermutigend “, sagte Dr. Arthur Frankel, Onkologe am Mitchel Cancer Institute in Mobile, Alabama.

Dr. Frankel leitete die ersten klinischen Studien mit Tagraxofusp (damals SL-401 genannt) bei Patienten mit BPDCN, war jedoch nicht an der aktuellen Studie beteiligt.

Was ist BPDCN?

Bis 2008 existierte BPDCN nicht. Das heißt, Menschen hatten diese Krebsart, sie war jedoch unter verschiedenen Namen bekannt und es gab keine eindeutigen Parameter für ihre Definition. Sogar jetzt, mit einem einheitlichen Namen und einer einheitlichen Definition, kann es schwierig sein, BPDCN zu diagnostizieren, da die Krankheit bei jedem Patienten etwas anders ist.

Beispielsweise entwickeln die meisten Patienten mit BPDCN Hautläsionen – wie dunkle Hautausschläge oder Hauttumoren -, aber Krebszellen können auch im Knochenmark , in den Lymphknoten und im zirkulierenden Blut auftreten. Während einige Patienten Läsionen nur in der Haut haben, haben andere sie in einer Kombination von Organen, erklärte Dr. Lane.

Ein weiteres ungewöhnliches Merkmal von BPDCN ist, dass es bei Männern drei- bis viermal häufiger vorkommt als bei Frauen, aber es ist nicht klar, warum.

Darüber hinaus wurde bei allen Patienten mit BPDCN und einigen Patienten mit anderen Arten von Blutkrebs ein Protein namens CD123 in überdurchschnittlichen Mengen in Krebszellen gefunden, was es zu einem attraktiven Medikament für die Behandlung von Blutkrebs macht.

"Forscher dachten, dass BPDCN das Aushängeschild für das Targeting von CD123 sein könnte", sagte Dr. Lane. Als Tagraxofusp – ein Medikament, das an CD123 bindet – verfügbar wurde, war eine klinische Studie für Menschen mit BPDCN die offensichtliche erste Wahl.

Tagraxofusp ist ein zweiköpfiges Fusionsprotein , das wie eine gezielte Rakete wirkt. Ein Teil davon lagert sich an CD123-Moleküle in BPDCN-Zellen an, und nachdem das Arzneimittel von den Zellen absorbiert wurde, tötet der andere Teil – ein Toxin – die Zellen ab.

Die größte BPDCN-Studie

Die Studie wurde von Forschern an neun Instituten im ganzen Land durchgeführt, die sich auf der Jahrestagung der American Society of Hematology 2013 für eine Zusammenarbeit entschieden hatten, nachdem sie ein gemeinsames Interesse an BPDCN entdeckt hatten.

"Diese [Studie] hätte wegen der Seltenheit der Krankheit nie an einem einzigen Zentrum durchgeführt werden können", bemerkte Dr. Lane. "Dies ist eine echte Zusammenarbeit zwischen all diesen Zentren und dem [pharmazeutischen] Unternehmen", fügte er hinzu. Der Sponsor der Studie war Stemline Therapeutics, der Hersteller von Tagraxofusp.

Insgesamt 47 Patienten mit BPDCN nahmen an der Studie teil und erhielten Tagraxofusp. 15 der Teilnehmer hatten zuvor eine Behandlung wegen BPDCN erhalten, 32 andere nicht.

Das primäre Ergebnis der Studie war die kombinierte Rate des vollständigen Ansprechens und des klinischen vollständigen Ansprechens. Ein vollständiges Ansprechen wurde definiert als das Verschwinden von Läsionen in jedem Organ (Haut, Knochenmark und Lymphknoten), in dem der Krebs vor der Behandlung aufgetreten war, und ein klinisches vollständiges Ansprechen wurde definiert als vollständiges Ansprechen mit verbleibender Hautverfärbung, die nicht krebsartig war .

Unter den 29 Patienten in der zuvor unbehandelten Gruppe, denen eine höhere Dosis an Tagraxofusp verabreicht wurde, betrug die kombinierte Rate vollständiger Reaktionen und klinischer vollständiger Reaktionen 72%. Es ist noch nicht bekannt, wie lange diese Reaktionen anhalten werden, aber die Teilnehmer wurden bisher für einen Median von 19 Monaten verfolgt. Die Gesamtansprechrate (einschließlich vollständiger Antworten, klinischer vollständiger Antworten und partieller Antworten ) in dieser Gruppe betrug 90%.

Insgesamt erhielten 45% der Patienten in dieser Gruppe eine Stammzelltransplantation , einschließlich älterer Patienten, die normalerweise „von dieser intensiven Therapie ausgeschlossen“ worden wären. Etwa die Hälfte der Patienten in der zuvor unbehandelten Gruppe (52%) lebte noch 2 Jahre nach Studienbeginn.

67% der Patienten, die zuvor eine Behandlung mit BPDCN erhalten hatten, sprachen auf Tagraxofusp an. Die mediane Ansprechdauer betrug 3 Monate. Ein Patient in dieser Gruppe erhielt eine Stammzelltransplantation.

Nebenwirkungen von Tagraxofusp

Die häufigsten Nebenwirkungen von Tagraxofusp waren ein Anstieg der Leberenzyme, ein niedriger Albuminspiegel, eine Schwellung der Beine oder anderer Extremitäten sowie niedrige Thrombozytenwerte. Bei etwa der Hälfte der Patienten wurden schwerwiegende unerwünschte Ereignisse beobachtet.

Insgesamt hatten 19% der Teilnehmer eine möglicherweise schwerwiegende Nebenwirkung, das sogenannte Kapillarleck-Syndrom , bei dem Flüssigkeiten und Proteine aus den Blutgefäßen austreten und zu einem gefährlich niedrigen Blutdruck führen. Zwei Patienten starben an den Folgen dieser Erkrankung. Die Ermittler ergriffen Sicherheitsmaßnahmen, um dies zu verhindern, Frühwarnzeichen zu erkennen und Symptome schnell zu behandeln.

"Mit wachsamer Überwachung und frühzeitigen Eingriffen war das Kapillarlecksyndrom beherrschbar", schrieben die Autoren der Studie. Ein weiterer Todesfall ereignete sich nach diesen Maßnahmen.

Das Kapillarlecksyndrom ist auch eine Nebenwirkung anderer Medikamente, die dasselbe Toxin wie Tagraxofusp enthalten, wie Dr. Lane feststellte. Die FDA-Zulassung von Tagraxofusp enthält eine Warnung und umreißt Faktoren, die das Risiko für ein Kapillarlecksyndrom erhöhen können, wie z. B. eine abnormale Herzfunktion.

Verbleibende Fragen zu BPDCN

Eine wichtige Frage, die noch beantwortet werden muss, ist, wie viele Personen BPDCN pro Jahr entwickeln.

Während einige Studien die Zahl auf etwa 1.500 Personen pro Jahr bezifferten, hält Dr. Frankel das für eine Unterschätzung. Es ist wahrscheinlich, dass Menschen mit BPDCN falsch diagnostiziert werden, weil die Krankheit selten ist, bei jedem Patienten anders aussieht und Ähnlichkeiten mit anderen Blutkrebsarten aufweist.

"Wir sind immer noch in einer Phase zunehmenden Bewusstseins für diese Krankheit", sagte Dr. Lane. Er fügte hinzu, dass er zuversichtlich ist, dass diese Studie mehr Onkologen auf BPDCN aufmerksam machen und ihnen zeigen wird, wie sie damit umgehen sollen.

Eine weitere Frage ist, ob andere Therapien mit Tagraxofusp kombiniert werden können, um die Wirksamkeit bei Patienten mit BPDCN zu erhöhen. Beide Dr. Frankel und Lane haben in Laborstudien gezeigt, dass Chemotherapie den Nutzen von Tagraxofusp für eine andere Art von Blutkrebs, die akute myeloische Leukämie (AML), steigert .

Dr. Lane leitet eine Studie mit Tagraxofusp in Kombination mit einer Chemotherapie für Menschen mit AML oder myelodysplastischem Syndrom und hofft, dass bald eine ähnliche Studie für Menschen mit BPDCN verfügbar sein wird.

Hoffnung für Kinder mit BPDCN

Obwohl BPDCN bei Erwachsenen selten ist, ist es bei Kindern äußerst selten. Es gibt jedoch einige Ähnlichkeiten, und pädiatrische BPDCN-Zellen weisen auch einen überdurchschnittlich hohen CD123-Spiegel auf.

Infolgedessen haben Ärzte des Nationalen Medizinischen Zentrums der Stadt der Hoffnung in Duarte, Kalifornien, Tagraxofusp als Behandlung für Kinder mit BPDCN getestet und im vergangenen Jahr drei Fallstudien gemeldet .

Zwei der drei Patienten sprachen auf die Behandlung an, obwohl die Reaktionen nur von kurzer Dauer waren. Einer dieser Patienten ging nach anschließender Chemotherapie und Stammzelltransplantation in Remission. Die Behandlung wurde als gut verträglich angesehen und die Nebenwirkungen waren beherrschbar.

"Wir spekulieren, dass es möglicherweise biologische Unterschiede [in der BPDCN] zwischen Kindern und Erwachsenen gibt, und dass zusätzliche Studien mit mehr Patienten erforderlich sind", schrieben die Forscher.

Quelle: National Cancer Institute