Studienergebnisse markieren die Veränderung der Lungenkrebsbehandlungslandschaft


Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, deren Tumoren das ALK-Gen verändert haben, können ALK-Inhibitoren wie Brigatinib und Crizotinib Tumore drastisch verkleinern.

Bildnachweis: J Pers Med April 2012. CC BY 3.0.

Es wird erwartet, dass neue Ergebnisse aus zwei großen klinischen Studien unmittelbare Auswirkungen auf die Behandlung von Patienten mit der häufigsten Form von Lungenkrebs haben werden.

Die in den Studien getesteten Wirkstoffe Brigatinib (Alunbrig) bzw. Durvalumab (Imfinzi) werden bereits zur Behandlung einiger Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) eingesetzt. Experten für Lungenkrebs waren sich einig, dass die Ergebnisse der Studien den Wert dieser Medikamente bei der Behandlung von NSCLC weiter festigen und einen wichtigen Trend fortsetzen sollten.

"Wir sehen viele Veränderungen bei der Behandlung von nicht kleinzelligem Lungenkrebs", sagte Dr. Azam Ghafoor von der NCI- Abteilung Thoracic und GI Malignancies . "Insbesondere hat es einen Paradigmenwechsel in der erweiterten Anwendung von Immuntherapie und gezielten Therapien gegeben."

Die Ergebnisse beider Studien wurden am 25. September auf der Weltkonferenz gegen Lungenkrebs in Toronto vorgestellt und gleichzeitig im New England Journal of Medicine veröffentlicht .

Für NSCLC mit ALK- Änderungen mehrere Optionen

Brigatinib ist ein Inhibitor des ALK-Proteins, dessen Gen bei 4% – 7% der Patienten mit NSCLC (meistens als Fusion oder Translokation mit einem anderen Gen) verändert wird. Es wurde ursprünglich von der Food and Drug Administration (FDA) genehmigt im vergangenen Jahr zur Behandlung von Patienten mit NSCLC , deren Tumoren haben eine ALK Veränderung und dessen Krebses hat Fortschritte trotz Behandlung mit crizotinib (Xalkori) . Im Jahr 2011 erhielt Crizotinib das erste auf ALK gerichtete Medikament, das von der FDA zugelassen wurde.

Die ALTA-1L-Studie verglich das Medikament gegen Crizotinib bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC. Die Studie wurde von Takeda Pharmaceutical Company, dem Hersteller von Brigatinib, finanziert.

In der Studie lebten Patienten, die mit Brigatinib behandelt wurden, länger, ohne dass sich ihre Krankheit verschlimmerte, als mit Crizotinib behandelte Patienten. 12 Monate nach Beginn der Behandlung waren 67% der mit Brigatinib behandelten Patienten noch am Leben, ohne dass sich Anzeichen einer Krebserkrankung zeigten, verglichen mit 43% der mit Crizotinib behandelten Patienten.

Brigatinib erwies sich auch als wirksamer als Crizotinib bei schrumpfenden Gehirnläsionen bei Studienteilnehmern, deren Krebs sich im Gehirn ausgebreitet hatte: 78% der mit Brigatinib behandelten Patienten verglichen mit 29% der Patienten, die Crizotinib erhielten.

Letzteres war für Forscher nicht unbedingt eine Überraschung. Als ALK-Inhibitor der zweiten Generation wurde Brigatinib entwickelt, um einige der Mängel des Crizotinib der ersten Generation zu beheben. Zu den Verbesserungen bei den ALK-Medikamenten der zweiten Generation, zu denen auch Alectinib (Alecensa) und Ceritinib (Zykadia) gehören, gehört eine verbesserte Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden.

Diese besondere Verbesserung ist von entscheidender Bedeutung, da bei NSCLC mit ALK- Veränderungen „das Fortschreiten der [Krankheit] im Gehirn stattfindet“, erklärte der leitende Ermittler der Studie, Dr. Ross Camidge, des University of Colorado Cancer Center, während einer Pressekonferenz der Konferenz .

Alectinib wurde bereits von der FDA als erste Behandlung für Patienten mit ALK- positiven Tumoren zugelassen , basierend auf den Ergebnissen einer klinischen Phase-3-Studie, in der das progressionsfreie Überleben länger als bei Crizotinib verlängert wurde und die Hirnmetastasen wirksamer vorgebeugt und geschrumpft wurden.

Sowohl Brigatinib als auch Alectinib haben Nebenwirkungen, sind jedoch nicht völlig gleich. In der ALTA-1L-Studie wies beispielsweise ein kleiner Prozentsatz der mit Brigatinib behandelten Patienten eine Lungenentzündung auf, ein Problem, das bei Alectinib nicht beobachtet wurde.

Dr. Camidge merkte an, dass die Patienten Brigatinib insgesamt sehr gut vertragen. Er bemerkte auch, dass die Studie Patienten umfasste, die bereits eine Chemotherapie erhalten hatten – was bei der Studie mit Alectinib versus Crizotinib nicht der Fall war -, so dass ALTA-1L-Teilnehmer repräsentativer für eine reale Patientenpopulation waren.

Brigatinib ist noch nicht von der FDA als Erstbehandlung bei Patienten mit ALK- positivem NSCLC zugelassen. In diesem Fall sagte Ravi Salgia, MD, stellvertretender Direktor für klinische Wissenschaften am City of Hope Cancer Center, dass entweder Alectinib oder Brigatinib die bevorzugte erste Wahl in dieser Patientengruppe sein könnten.

„Das ist die medizinische Onkologie. Sie nutzen das, worauf Sie am meisten Erfahrung haben, und sammeln dann Erfahrungen mit anderen Arzneimitteln “, sagte Dr. Salgia.

Faktoren wie das Nebenwirkungsprofil jedes Arzneimittels und der Versicherungsschutz könnten sich auch auf die Wahl auswirken, sagte Dr. Ghafoor.

Lungenkrebserkrankungen mit ALK- Veränderungen „haben einzigartige Metastasierungsmuster“, erklärte Dr. Salgia, einschließlich des Magens, des Peritoneums und anderer Stellen im Körper, „an denen andere Lungenkrebsarten nicht zur Metastasierung neigen“.

In der Zukunft könnten Studien hoffentlich weitere Informationen zu Fragen liefern, wie etwa die jeweiligen ALK-Inhibitoren gegen Tumoren, die sich an diesen Stellen ausbreiten, und ob sie in Kombination mit Bestrahlung oder anderen Therapien besser funktionieren.

Derzeit seien jedoch Onkologen, die regelmäßig Lungenkrebs behandeln, „glücklich, dass wir diese neuen Medikamente entwickeln, dass sie wirksam sind und dass die [Tumor] -Reaktionen tief und dauerhaft sind.“

Für Stadium III NSCLC, ein neuer Behandlungsstandard?

Die Durvalumab-Studie, genannt PACIFIC, betraf eine sehr unterschiedliche Gruppe von Patienten. Die Teilnehmer der Studie, die vom Hersteller des Medikaments AstraZeneca finanziert wurde, hatten ein Stadium-III-NSCLC, was bedeutet, dass der Krebs in und um die Lunge fortgeschritten ist, sich aber im Körper nicht weit verbreitet hat.

Obwohl Patienten mit Stadium III manchmal operativ behandelt werden können, war das Ausmaß der Erkrankung bei Patienten mit PACIFIC so, dass eine Operation nicht als praktikable Behandlungsoption angesehen wurde. Darüber hinaus mussten die Patienten in der Studie auf die Behandlung mit dem aktuellen Standard, Chemotherapie und Bestrahlung angesprochen haben, das heißt, ihre Tumoren waren nach dieser Behandlung bereits kleiner geworden.

Die Teilnehmer der Studie erhielten nach dem Zufallsprinzip die Zuteilung von Durvalumab oder eines Placebos alle zwei Wochen für bis zu 12 Monate oder bis zum Fortschreiten des Krebses.

Eine frühere Analyse der PACIFIC-Studie hat gezeigt, dass Patienten, die mit Durvalumab – einem Immun-Checkpoint-Inhibitor gegen das Protein PD-L1 – behandelt wurden, wesentlich länger ohne Fortschreiten der Erkrankung lebten als Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Die FDA hat Durvalumab Anfang dieses Jahres auf der Grundlage dieser ersten Ergebnisse genehmigt .

Die in Toronto präsentierten Ergebnisse stammen aus einer längerfristigen Nachfassungsanalyse der Studie. Die Analyse bestätigte die Verbesserung des progressionsfreien Überlebens und zeigte, dass Patienten, die mit Durvalumab behandelt wurden, insgesamt ebenfalls wesentlich länger lebten , berichtete der leitende Ermittler der Studie, Dr. Scott Antonia, des Moffitt Cancer Center in Florida.

Zwei Jahre nach Behandlungsbeginn waren 66% der Patienten, die Durvalumab erhielten, noch am Leben, verglichen mit 55% der Patienten, die ein Placebo erhielten. Bei mehr mit Durvalumab behandelten Patienten traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf (30,5% gegenüber 26,1%), und mehr mussten die Behandlung wegen Nebenwirkungen abbrechen (15,4% gegenüber 9,8%).

Ein Anliegen, das in die Studie einbezogen wurde, war eine Lungenentzündung, eine bekannte und möglicherweise tödliche Nebenwirkung von Durvalumab, erklärte Dr. Antonia während einer Pressekonferenz. Diese Besorgnis sei jedoch nicht bestätigt worden, wobei die Lungenentzündung bei mit Durvalumab behandelten Patienten nicht häufiger vorkomme als bei mit Chemotherapie und Bestrahlung behandelten Patienten.

"Dies ist ein neuer Behandlungsstandard … für Patienten mit dieser Krankheit", sagte Dr. Antonia.

Die Forscher analysierten die Überlebensergebnisse bei Patienten danach, ob ihre Tumoren PD-L1 exprimierten, was als potenzieller Biomarker , der Patienten identifizieren kann, die wahrscheinlich auf eine Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren ansprechen, genau untersucht wurde.

Patienten, deren Tumore kein PD-L1 exprimierten, schienen von Durvalumab nicht zu profitieren, zeigte die Analyse. Dr. Ghafoor warnte jedoch, dass die PD-L1-Analyse kein geplanter Teil der Studie war und dass das Medikament unabhängig vom PD-L1-Status zur Behandlung aller Patienten verwendet werden kann.

Eine Gruppe, bei der Vorsicht bei der Anwendung von Durvalumab geboten sein könnte, sind Patienten, deren Tumoren Mutationen im EGFR-Gen aufweisen , sagte Dr. Joshua Bauml, der auf Lungenkrebs am Abramson Cancer Center der University of Pennsylvania spezialisiert ist und nicht an der Studie beteiligt war.

Aus den Studienergebnissen geht nicht klar hervor, ob Patienten mit EGFR- Mutationen, die mit Durvalumab behandelt wurden, die Überlebensrate verbessert haben, stellte Dr. Bauml fest.

In der klinischen Praxis können Patienten mit EGFR- Mutationen, deren Krebs trotz Durvalumab-Therapie fortschreitet, eine EGFR- Zieltherapie erhalten, von der einige von der FDA zugelassen sind. In mehreren kleinen Studien stellte Dr. Bauml fest, dass die Verwendung eines EGFR- Zielmedikaments in Kombination mit einem auf PD-L1 gerichteten Wirkstoff das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen in der Lunge stark erhöhte.

"Wir müssen also mit unseren Patienten mit EGFR [Mutationen] sprechen, die die Radiochemotherapie abgeschlossen haben, diese Probleme durchgehen und zu einer Schlussfolgerung über die beste Option für sie kommen", sagte er.

Quelle: National Cancer Institute

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