Studie hebt Komplexität der gezielten Therapie bei Bauchspeicheldrüsenkrebs hervor

Ein Tumor (braun) im Kopf der Bauchspeicheldrüse.

Bildnachweis: J Adv Pract Oncol. September-Oktober 2014. CC BY 2.0.

Ein zielgerichtetes Krebsmedikament, das bereits zur Behandlung einiger Frauen mit Eierstock- und Brustkrebs eingesetzt wird, kann nach Ergebnissen einer großen klinischen Studie auch für einige Menschen mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom von Nutzen sein, die Mutationen in den BRCA1- oder BRCA2- Genen geerbt haben.

In der klinischen Studie mit der Bezeichnung POLO lebten Teilnehmer, die nach einer Standardchemotherapie Olaparib (Lynparza) erhielten, im Median 7,4 Monate ohne Fortschreiten des Pankreaskarzinoms ( progressionsfreies Überleben ), verglichen mit 3,8 Monaten bei denen, die nach einer Chemotherapie ein Placebo erhielten. Die Ergebnisse wurden am 2. Juni 2019 auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt.

Von den 92 Patienten, die nach dem Zufallsprinzip Olaparib erhielten, schrumpften nur 18 (20%) teilweise oder vollständig . Aber wenn Reaktionen auftraten, waren sie relativ langlebig.

"Bei einem Bruchteil dieser Patienten ändern wir den Krankheitsverlauf", sagte Dr. Hedy Kindler von der Universität Chicago, die die POLO-Studie leitete. "Die mediane Dauer dieser [Tumor-] Reaktionen betrug mehr als 2 Jahre, und bei einigen dieser Patienten kann es sogar noch länger dauern."

Bisher wurde jedoch keine Verbesserung des Gesamtüberlebens bei Patienten beobachtet, die Olaparib erhielten. Zum Zeitpunkt der ASCO-Präsentation hatten die Teilnehmer beider Gruppen von Beginn der Studie an im Durchschnitt 18 Monate gelebt.

Die POLO-Forscher verfolgen die Studienteilnehmer nach wie vor. Angesichts der vorläufigen Ergebnisse, die gleichzeitig im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurden , ist es jedoch „unwahrscheinlich, dass es letztendlich einen Gesamtüberlebensvorteil gibt“, sagte Dr. Wells Messersmith von der Universität von Colorado, der über das POLO sprach, führt nach der Präsentation zu einer Diskussion.

Ohne eine Verbesserung des Gesamtüberlebens, "wird diese Studie den Grundstein für zukünftige Studien legen, wahrscheinlich für Kombinationstherapien, anstatt Olaparib als Standardtherapie für Patienten mit fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs einzusetzen, die schädliche Mutationen in BRCA1 und BRCA2 aufweisen ." sagte Dr. Udo Rudloff vom NCI Center for Cancer Research , der nicht an der Studie beteiligt war.

Dr. Rudloff stellte fest, dass 20% der Patienten, die Olaparib erhielten, während der Studie angesprochen hatten, 10% der Patienten in der Placebogruppe jedoch auch.

"Bauchspeicheldrüsenkrebs bildet sich nicht spontan zurück", erklärte Dr. Rudloff. "Die Tatsache, dass die Studie Reaktionen in der Placebo-Gruppe beobachtete, legt nahe, dass ein Teil der Wirkung [in der Olaparib-Gruppe] wahrscheinlich auf die zuvor gegebene Chemotherapie zurückzuführen war."

Versuch, einen beschädigten DNA-Reparaturmechanismus auszunutzen

Spezifische vererbte (Keimbahn-) Mutationen in den BRCA1- und BRCA2- Genen erhöhen das Risiko für verschiedene Krebsarten, einschließlich Brust-, Eierstock- und Bauchspeicheldrüsenkrebs. Gezielte Therapien, sogenannte PARP-Hemmer, wurden für die Behandlung einiger Frauen mit Brust- und Eierstockkrebs mit BRCA- Mutationen zugelassen.

PARP-Inhibitoren blockieren die Aktivität des PARP-Enzyms, das normalerweise bei der Reparatur beschädigter DNA hilft. Wenn eine Zelle genug DNA-Schaden ansammelt, stirbt sie. Krebszellen mit BRCA- Mutationen weisen bereits defekte DNA-Reparaturmechanismen auf , die sie, wie Studien gezeigt haben, besonders empfindlich gegenüber PARP-Inhibitoren machen.

Bauchspeicheldrüsenkrebs, der bei Menschen mit BRCA- Mutationen in der Keimbahn auftritt , schrumpft wahrscheinlich auch während der Behandlung mit Chemotherapeutika auf Platinbasis . Eine auf Platin basierende Chemotherapie kann jedoch viele Nebenwirkungen haben, von denen sich einige mit zunehmender Dauer verschlimmern.

In der von AstraZeneca finanzierten POLO-Studie wurde der PARP-Hemmer Olaparib als Erhaltungstherapie getestet – eine Behandlung, die zur Verhinderung des Fortschreitens von Krebs nach der ersten Therapie angewendet wird.

„Das Ziel der Aufrechterhaltung… in diesem Umfeld war es, ein chemotherapiefreies Intervall zu erreichen, in dem die Patienten ihre Lebensqualität aufrechterhalten können und keine toxische Chemotherapie erhalten müssen“, erklärte Dr. Kindler. Derzeit sind keine Erhaltungstherapien für fortgeschrittenen Bauchspeicheldrüsenkrebs zugelassen.

Aufgrund der relativen Seltenheit von BRCA- Keimbahnmutationen bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs (etwa 4 bis 7%) wurden Studienteilnehmer aus 119 Krankenhäusern in 12 Ländern rekrutiert. Um an der Studie teilnehmen zu können, müssen sie mindestens 16 Wochen lang eine platinbasierte Chemotherapie erhalten haben, ohne dass ihre Krankheit fortschreitet.

Von 247 potenziell in Frage kommenden Patienten hatten 43 (17%) vor Ablauf dieser 16 Wochen einen Krebsfortschritt während der Chemotherapie und wurden von der Studie ausgeschlossen.

Die Teilnehmer konnten das Medikament oder das Placebo so lange einnehmen, wie sich ihr Krebs nicht besserte. Während der Studie traten bei 24% der Teilnehmer, die Olaparib erhielten, und bei 15% der Teilnehmer, die Placebo erhielten, schwerwiegende Nebenwirkungen auf. Aufgrund von Nebenwirkungen setzten 5% der Patienten in der Olaparib-Gruppe und 2% in der Placebo-Gruppe die Behandlung ab. Insgesamt berichteten die Patienten in beiden Gruppen jedoch, dass ihre Lebensqualität während der Behandlung erhalten blieb.

Während der Diskussion nach der Präsentation auf dem ASCO-Treffen gab es unter den Klinikern keinen Konsens darüber, ob die Ergebnisse die Praxis ändern würden. Dr. Messersmith sagte, dass in Zukunft "Erhaltungstherapie mit Olaparib eine Option für Patienten mit BRCA- Keimbahnmutationen sein sollte, obwohl es meiner Ansicht nach sehr vernünftig ist, platinbasierte Therapien fortzusetzen [stattdessen]."

Im Oktober 2018 wurde Olaparib von der Food and Drug Administration als Orphan Drug eingestuft, die Zulassung für die Behandlung von fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs liegt jedoch noch nicht vor.

Patienten testen, Familien testen

Keimtests für Patienten mit fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs seien in den letzten Jahren häufiger geworden, sagte Dr. Susan Domchek vom Basser Center for BRCA an der Universität von Pennsylvania. Ein Panel-Test für vererbte krebsassoziierte Mutationen, einschließlich BRCA , kostete Tausende von Dollar, aber Tests sind jetzt für 250 US-Dollar erhältlich. Gentests sind in der Regel versichert, erklärte sie.

Im Jahr 2018, so fügte sie hinzu, empfahlen mehrere Berufsverbände, alle Patienten mit fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs auf BRCA- Keimbahnmutationen zu untersuchen. Ihre Institution tut dies bereits seit 2 Jahren.

"Manchmal verwenden wir diese Informationen [zum BRCA- Mutationsstatus], um ein platinbasiertes Regime für die Ersttherapie zu wählen", erklärte sie. Die Ergebnisse von Keimbahnuntersuchungen können dabei helfen, Patienten zu finden, die sich für klinische Studien mit zielgerichteten Arzneimitteln qualifizieren, fügte sie hinzu.

Abschließend sagte sie, dass BRCA- Tests zur Keimbahn wichtige Auswirkungen auf Familienmitglieder haben. „In der Genetik sagen wir oft, wir testen keine Menschen, wir testen Familien. Und dies könnte tatsächlich lebensrettende Informationen für andere Familienmitglieder sein. “Obwohl es keine Strategien zur Vorbeugung von Bauchspeicheldrüsenkrebs gibt, haben Frauen, die eine BRCA- Mutation erben, verschiedene Möglichkeiten, ihr Brust- und Eierstockkrebsrisiko zu senken. Dazu gehören verbesserte Vorsorgeuntersuchungen und vorbeugende Operationen .

In einigen Krankenhäusern werden Pankreastumorgewebeproben auf somatische Mutationen untersucht – nicht vererbte Mutationen, die zu Lebzeiten auftreten, auch in BRCA- Genen.

Dr. Domchek warnte davor, dass die POLO-Ergebnisse nur bei Personen mit Keimbahnmutationen angewendet werden können.

"Wenn Sie also einen Befund in einem somatischen Testbericht haben, der eine BRCA- Mutation zeigt, bin ich sehr, sehr davon überzeugt, dass die Menschen noch eine Bestätigung der Keimbahn benötigen", bevor sie diese Informationen für die Betreuung und Beratung von Familienmitgliedern verwenden, erklärte sie.

Auf dem Weg zur langfristigen Krankheitsbekämpfung

Die POLO-Studie verpasste einige Möglichkeiten, um die Rolle von PARP-Inhibitoren bei der Behandlung der BRCA- Mutation in der Keimbahn positivem Pankreaskarzinom – zu untersuchen, sagte Dr. Rudloff. Zum einen seien einige Patienten mit BRCA- Mutationen betroffen , bei denen keine Schädlichkeit nachgewiesen wurde, erklärte er. Dies könnte die potenzielle Wirksamkeit der Behandlung verringert haben.

Die Studie erlaubte auch eine kürzere Chemotherapie als üblich: 4 Monate statt 6 Monate. Die POLO-Ermittler stellten fest, dass Menschen mit der längsten Dauer der Chemotherapie auch die besten Chancen auf ein längeres Überleben hatten.

„Diese beiden Wirkstoffe – Chemotherapie und der PARP-Hemmer – wirken also synergetisch und kooperieren“, erklärte Dr. Rudloff. Die Chemotherapie schädigt die DNA und der PARP-Inhibitor verhindert die DNA-Reparatur, was zum Zelltod führt. Die optimale Dauer der Chemotherapie, um diesen Effekt zu sehen, ist derzeit jedoch nicht bekannt und muss möglicherweise in zukünftigen Studien untersucht werden, sagte er.

Die Forscher sind jedoch jetzt mehr daran interessiert, PARP-Inhibitoren mit Immuntherapien für Bauchspeicheldrüsenkrebs und andere Krebsarten mit Defekten in der DNA-Reparatur zu kombinieren, erklärte Dr. Rudloff.

Der Gedanke hinter diesem Ansatz sei, dass, wenn die PARP-Hemmer Krebszellen abtöten, die von den toten Zellen freigesetzten Proteine vom Immunsystem als Bedrohung erkannt werden können. Dies könnte möglicherweise ermöglichen, dass Immunzellen, die durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren auf Aktivität vorbereitet wurden, Bauchspeicheldrüsenkrebszellen leichter erkennen und abtöten. Bisher waren allein verabreichte Immuntherapien bei Bauchspeicheldrüsenkrebs nicht wirksam.

„Wir wollen uns nicht mit weiteren 3 oder 4 Monaten progressionsfreiem Überleben zufrieden geben. Wir wollen dauerhafte Reaktionen, dauerhafte Krankheitsbekämpfung, gemessen in Jahren oder länger “, sagte Dr. Rudloff. "Immuntherapie ist derzeit wahrscheinlich der aufregendste Weg [in Richtung dieses Ziels]."

Quelle: National Cancer Institute

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