Sollten CAR-T-Zellen bei Menschen mit Non-Hodgkin-Lymphom früher eingesetzt werden?

Mehrere zugelassene CAR-T-Zell-Therapien wirken, indem sie an das CD19-Antigen auf Krebszellen binden und diese abtöten.

Kredit: Angepasst von Frontiers in Immunology. 1. November 2017. doi: 10.3389/fimmu.2017.01447. CC-BY-4.0.

Bei einigen Menschen mit Blutkrebs- Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) wird zunehmend eine Form der Immuntherapie, die sogenannte CAR-T-Zell-Therapie, eingesetzt. Bisher wird die CAR-T-Zell-Therapie jedoch erst eingesetzt, nachdem Patienten bereits mehrere Therapielinien erhalten haben. Es war jedoch nicht klar, ob der Einsatz von CAR-T-Zell-Therapien zu einem früheren Zeitpunkt im Krankheitsverlauf eines Patienten gegen seinen Krebs wirksamer wäre als die Standardbehandlung mit Chemotherapie und einer Stammzelltransplantation.

Neue Ergebnisse aus drei großen klinischen Studien deuten nun darauf hin, dass CAR-T-Zell-Therapien nach einer anfänglichen Chemotherapie wirksamer sein können als eine Standardbehandlung. Diese Ergebnisse könnten eine Veränderung in der klinischen Praxis ankündigen, sagten mehrere Forscher, da CAR-T-Zell-Therapien früher im Krankheitsverlauf eingesetzt werden.

An allen drei Studien nahmen Patienten mit aggressivem B-Zell-NHL, der häufigsten Form des NHL, teil, deren Krebs nach der Erstbehandlung früh zurückgekehrt war oder sich verschlechtert hatte.

In zwei von drei Studien – ZUMA-7 und TRANSFORM genannt – lebten Patienten, die eine CAR-T-Zell-Therapie nach nur einer Chemotherapierunde erhielten, länger, ohne dass ihre Krankheit fortschreitet, als Patienten, die den Standardbehandlungsansatz erhielten. Dieser Ansatz beinhaltet normalerweise eine zusätzliche Chemotherapie oder „Salvage “-Chemotherapie, gefolgt von einer Stammzelltransplantation.

Die dritte Studie mit dem Namen BELINDA fand jedoch keinen Unterschied darin, wie lange die Patienten ohne Verschlechterung ihres Krebses lebten, unabhängig davon, ob sie mit der CAR-T-Zell-Therapie oder dem Standardansatz behandelt wurden.

In einer Zwischenanalyse der Daten aus der ZUMA-7-Studie schätzten die Forscher, dass nach 2 Jahren mehr Patienten mit CAR-T-Zell-Therapie am Leben waren als diejenigen, die die Standardbehandlung erhielten. In den Studien BELINDA und TRANSFORM war es noch zu früh, um festzustellen, ob sich die Gesamtlebensdauer der Patienten unterscheidet.

In jeder Studie wurde eine andere Art der CAR-T-Zelltherapie verwendet. ZUMA-7 verwendete Axicabtagene-Ciloleucel (Yescarta) , TRANSFORM verwendete Lisocabtagene-Maraleucel (Breyanzi) und BELINDA verwendete Tisagenlecleucel (Kymriah) .

Die Ergebnisse aller drei Studien wurden auf der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) vorgestellt, die vom 11. bis 14. Dezember 2021 stattfand. Die Ergebnisse von ZUMA-7 und BELINDA wurden am 11. bzw. 14. Dezember 2021 in der New England Journal of Medicine (NEJM) . Ergebnisse von TRANSFORM sind in einem ASH-Meeting-Abstract verfügbar.

Es ist unklar, ob die widersprüchlichen Ergebnisse der BELINDA-Studie bedeuten, dass Tisagenlecleucel weniger wirksam ist als die anderen beiden getesteten CAR-T-Zell-Therapien, sagte der Lymphom-Spezialist Christopher Melani, MD, vom Zentrum für Krebsforschung des NCI, der an keiner der beiden getesteten CAR-T-Zell-Therapien beteiligt war die Prüfungen.

Es gab wesentliche Unterschiede in der Durchführung der einzelnen Studien und bei den Patienten, die in jede Studie eingeschlossen wurden, was die Ergebnisse beeinflusst haben könnte, erklärte Dr. Melani. Ohne eine Kopf-an-Kopf-Studie, in der die CAR-T-Zell-Therapien miteinander verglichen wurden, "glaube ich nicht, dass wir es erfahren werden", sagte er.

Nichtsdestotrotz zeigen zwei der drei Studien, dass CAR-T-Zell-Therapien „effektiver sind als eine Salvage-Chemotherapie und eine autologe Stammzelltransplantation “, sagte Dr. Melani.

„Ich denke, die Ergebnisse [der ZUMA-7- und TRANSFORM-Studien] sind wirklich bemerkenswert“, sagte Laurie Sehn, MD, Lymphom-Spezialistin an der medizinischen Fakultät der University of British Columbia, während einer ASH-Pressekonferenz zu den Studien. „Ich denke , es ist unvermeidlich , dass [CAR T-Zell – Therapien] das worden Pflegestandard “ für Second-Line – Behandlung von Patienten mit aggressiven NHL.

Welche Therapie eignet sich am besten zur Behandlung von chemoresistentem NHL?

Bei Patienten mit aggressivem B-Zell-NHL ist die Standardbehandlung der ersten Wahl eine Chemotherapie. „[ Erstlinien- ] Chemotherapie wird insgesamt etwa 70 % der Patienten heilen“, sagte Dr. Melani.

Aber für die 30% der Patienten, deren Krebs nicht auf eine Chemotherapie anspricht oder nach anfänglichem Ansprechen wiederkehrt, sind die Ergebnisse bestenfalls ungewiss. Die Standard-Second-Line-Behandlung beginnt oft mit einer Salvage-Chemotherapie.

„Die meisten [Salvage-Chemotherapie-Schemata] werden bei mehr als der Hälfte der Menschen mit aggressivem B-Zell-NHL eine gewisse Wirkung haben, aber die Salvage-Chemotherapie allein führt normalerweise nicht zu einer lang anhaltenden Remission “, sagte Dr. Melani.

Patienten, die auf eine Salvage-Chemotherapie ansprechen, erhalten in der Regel eine Stammzelltransplantation, wenn sie gesund genug sind, um sich einer zu unterziehen.

Aber „mehr als die Hälfte der Patienten [die eine Salvage-Chemotherapie erhalten] werden keine Transplantation erhalten“, sagte Michael Bishop, MD, vom David and Etta Jonas Center for Cellular Therapy der University of Chicago, dem leitenden Forscher der BELINDA-Studie Wenn sie nicht ausreichend auf eine Chemotherapie zur Rettung ansprechen, kommen sie nicht für eine Transplantation in Frage, sagte Dr. Bishop.

Obwohl diese Behandlungssequenz einige Patienten heilt, führt sie nur bei weniger als 20 % der Patienten, die sie erhalten, zu lang anhaltenden Remissionen.

Gleichzeitig haben CAR-T-Zell-Therapien, die nach zwei oder mehr vorherigen Behandlungen angewendet wurden, beeindruckende Ergebnisse gezeigt. „Wir werden wahrscheinlich zwischen 35 % und 40 % der Menschen mit rezidiviertem oder refraktärem aggressivem B-Zell-NHL mit CAR-T-Zell-Therapie heilen, nachdem die Salvage-Chemotherapie fehlgeschlagen ist“, sagte Dr. Melani.

Daher fragten sich die Forscher, ob CAR-T-Zell-Therapien nicht nur nach einer Chemotherapie und einer Stammzelltransplantation, sondern als Zweitlinientherapie anstelle dieser anderen Behandlungen eingesetzt werden könnten.

ZUMA-7, TRANSFORM und BELINDA: Ähnlichkeiten und Unterschiede

Bei den drei auf dem ASH-Meeting vorgestellten Studien handelte es sich allesamt um klinische Phase-3-Studien, die die CAR-T-Zell-Therapie mit dem Behandlungsstandard bei Patienten verglichen, deren B-Zell-NHL nach der Erstbehandlung zurückgekehrt war.

ZUMA-7 wurde von Kite Pharma, TRANSFORM von Celgene und BELINDA von Novartis Pharmaceuticals finanziert – den jeweiligen Herstellern der CAR-T-Zelltherapien, die in jeder Studie untersucht wurden.

An der ZUMA-7-Studie, in der Axicabtagene untersucht wurde, nahmen 359 Patienten teil. TRANSFORM, das Lisocabtagen testete, nahm 184 auf. Und die Tisagenleucel-Studie BELINDA nahm 322 Patienten auf.

Nach der Aufnahme wurden die Patienten randomisiert entweder der CAR-T-Zelltherapie oder der Salvage-Chemotherapie zugeteilt. Wenn möglich, erhielten die Patienten in der Salvage-Chemotherapie-Gruppe eine Stammzelltransplantation.

In allen drei Studien maßen die Forscher die Zeitspanne zwischen der Aufnahme eines Patienten und dem Eintreten wichtiger „Ereignisse“ wie dem Fortschreiten der Krankheit, dem Tod oder dem Beginn einer neuen Behandlung. Diese Maßnahme wird als ereignisfreies Überleben bezeichnet .

Wie alle CAR-T-Zell-Therapien wird jede der drei getesteten Therapien durch einen komplexen Herstellungsprozess hergestellt , bei dem das Gen für ein gentechnisch verändertes Protein namens chimärer Antigenrezeptor oder CAR den T-Zellen des Patienten hinzugefügt wird, um ihnen zu helfen, besser anzugreifen Krebs.

Obwohl sie viele Gemeinsamkeiten aufweisen, weisen die drei CAR-T-Zell-Therapien, die in den Studien verwendet wurden, einige wichtige Unterschiede auf, einschließlich des „kostimulatorischen“ Teils des chimären Antigenrezeptors. Die kostimulatorische Domäne ist für die volle T-Zell-Aktivität essentiell. Auch die Methode, mit der die T-Zellen eines Patienten gentechnisch verändert werden, unterscheidet sich zwischen den Therapien.

Ein weiterer Unterschied bestand in der Anwendung der „Überbrückungs“-Chemotherapie, der einige Patienten, die CAR-T-Zell-Therapien erhalten, unterzogen werden, um das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen, während die CAR-T-Zellen hergestellt werden. Die Dauer des Herstellungsprozesses kann variieren, dauert aber in der Regel mindestens 2 Wochen.

Während BELINDA mehrere Runden einer überbrückenden Chemotherapie zuließ, erlaubte TRANSFORM nur eine einzige Runde und ZUMA-7 erlaubte keine überbrückende Chemotherapie. Die Zulassung einer Bridging-Chemotherapie könnte sich auf die Patientenpopulation einer Studie auswirken, da kränkere Patienten in Studien mit Bridging eingeschlossen werden können.

In ZUMA-7 und TRANSFORM hatten Patienten, die randomisiert einer CAR-T-Zell-Therapie zugeteilt wurden, ein längeres ereignisfreies Überleben als diejenigen, die randomisiert der Standardbehandlung einer Salvage-Chemotherapie plus, falls möglich, einer Stammzelltransplantation zugeteilt wurden. Bei Patienten, die mit einer CAR-T-Zell-Therapie behandelt wurden, war auch die Wahrscheinlichkeit einer vollständigen Ausrottung des Krebses (ein vollständiges Ansprechen) viel höher. Bei Patienten in der BELINDA-Studie waren das ereignisfreie Überleben und die Rate des vollständigen Ansprechens jedoch in beiden Gruppen gleich.

Laut Dr. Sehn werden die Ergebnisse von TRANSFORM und ZUMA-7 wahrscheinlich die Behandlung der Patienten in Zukunft verändern. „Es ist bemerkenswert, dass die Ergebnisse im Vergleich zum Standard der Versorgung so günstig sind“, sagte sie.

Aber warum zeigte BELINDA keinen Unterschied zu den anderen beiden Studien? In einem Leitartikel, der in NEJM als Reaktion auf die Studien BELINDA und ZUMA-7 veröffentlicht wurde , stellten Mark Roschewski, MD, vom Zentrum für Krebsforschung des NCI, und Kollegen fest, dass BELINDA möglicherweise mehr Patienten mit sehr aggressiven Erkrankungen eingeschlossen hat, weil sie eine Überbrückung der Chemotherapie ermöglicht haben als ZUMA-7.

Basierend auf früheren Studien „scheint Tisagenlecleucel nicht weniger wirksam zu sein als die beiden anderen“ CAR-T-Zell-Therapien, sagte Dr. Melani. Stattdessen stimmte er zu, dass die widersprüchlichen Ergebnisse zwischen BELINDA und den beiden anderen Studien ihre unterschiedlichen Studiendesigns und Patientenpopulationen widerspiegeln könnten.

Nebenwirkungen waren in allen drei Studien ähnlich und insgesamt waren schwere Nebenwirkungen selten.

Das Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS), eine häufige und potenziell lebensbedrohliche Nebenwirkung von CAR-T-Zell-Behandlungen, trat in allen drei Studien auf. CRS trat am häufigsten bei den Teilnehmern der ZUMA-7-Studie auf, wobei 92% der Patienten an CRS litten, aber nur 6% an schwerer CRS.

In der BELINDA-Studie erlitten 61 % der Patienten ein CRS, während nur 5 % ein schweres CRS hatten. In der TRANSFORM-Studie hatte etwa die Hälfte (49 %) der Patienten CRS-Symptome und nur ein schweres CRS-Ereignis (1% der Patienten) wurde berichtet.

Optimierung der CAR-T-Zell-Therapie für NHL

Die unterschiedlichen Ergebnisse dieser drei Studien bieten interessante Möglichkeiten für die zukünftige Forschung, sagte Dr. Melani. Eine Studie, die CAR-T-Zell-Therapien direkt vergleicht, könnte beispielsweise helfen zu klären, ob eine Therapie wirksamer ist als die anderen beiden. Derzeit sind keine derartigen Versuche geplant.

Darüber hinaus funktioniert die CAR-T-Zelltherapie nicht bei allen Patienten, und „wir haben keine effektive Möglichkeit, vorherzusagen, wer mit CAR-T-Zellen geheilt wird oder nicht“, sagte Dr. Melani. Weitere Forschung ist erforderlich, um Merkmale der Krankheit eines Patienten zu identifizieren, die ihn besonders anfällig für CAR-T-Zell-Therapien machen, fügte er hinzu.

Basierend auf den Ergebnissen von ZUMA-7 und BELINDA kamen Dr. Roschewski und seine Kollegen zu dem Schluss, dass Patienten, die sich einer CAR-T-Zelltherapie ohne überbrückende Chemotherapie unterziehen können, CAR-T-Zellen als Zweitlinientherapie erhalten sollten. Sie warnten jedoch: „Es ist verfrüht, zu dem Schluss zu kommen, dass die CAR-T-Zelltherapie für alle [Stammzelltransplantation]-geeigneten Patienten überlegen ist.“

Dr. Bishop stimmte zu. „Ich denke, wir müssen uns die Unterschiede zwischen den drei Studien ansehen, um herauszufinden, welche Patienten am meisten von CAR-T-Zell-Therapien profitieren“, sagte Dr. Bishop während seiner ASH-Präsentation.

Quelle: National Cancer Institute

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