Selumetinib zeigt weiterhin großes Versprechen bei Kindern mit NF1


Travis Carpenter, der das Medikament Selumetinib zur Behandlung von NF1 erhielt, zusammen mit Zilly, einem Therapiehund im Kinderhaus des NIH.

Bildnachweis: National Cancer Institute

Ein Prüfpräparat genannt selumetinib kann Tumoren bei Kindern und jungen Erwachsenen mit einem genetischen Syndrom schrumpft Neurofibromatose Typ 1 (NF1) und kann Symptome wie Schmerzen und eingeschränkte Mobilität , die aufgerufen von Tumoren führen verbessern plexiform Neurofibrome , die mit bei vielen Menschen entwickeln NF1 , nach vorläufigen Ergebnissen einer klinischen Studie .

Die Phase-2-Studie, an der 50 Patienten im Alter von 2 bis 18 Jahren mit NF1 und plexiformen Neurofibromen beteiligt sind, bestätigt die Ergebnisse einer kleineren Studie, die 2016 zum ersten Mal zeigte, dass das Medikament große Tumore schrumpfen kann.

Bis zur Hälfte aller Patienten mit NF1 entwickeln plexiforme Neurofibrome, die sich in Nervenzellen bilden. Obwohl die meisten dieser Tumoren nicht krebsartig sind, wachsen sie normalerweise auf oder direkt unter der Haut, was zu Schmerzen und anderen Problemen wie Atemnot, Gehen oder Entstellung führt.

"Die neuen Ergebnisse sind aufregend, weil sie bestätigen, was wir in der Phase-1-Studie gelernt haben. Dort haben wir zum ersten Mal große Tumore gesehen, die schrumpften", sagte Dr. med. Andrea M. Gross vom NCI Center for Cancer Research . der die Ergebnisse am 2. Juni auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology in Chicago vorstellte.

In einer Nachricht auf Twitter nannte NCI-Direktor Ned Sharpless, MD, die Ergebnisse auch "aufregend". Er fasste die Ergebnisse auf Twitter zusammen: "Tumore schrumpfen, Kinder fühlen sich besser, Medikament scheint sicher."

Bestätigung, dass Selumetinib Neurofibrome schrumpfen kann

Selumetinib, das als Pille genommen wird, blockiert ein Protein namens MEK, das Teil des RAS -Signalwegs in Zellen ist . Dieser Weg wird bei Patienten mit NF1 sowie bei Patienten mit bestimmten Krebsarten falsch aktiviert, was zu einem Tumorwachstum führt.

In der Studie hatten 36 der 50 Patienten (72%) eine teilweise Remission auf Selumetinib, was bedeutet, dass das Tumorvolumen um mindestens 20% schrumpfte. Dieses Ergebnis war im Wesentlichen das gleiche wie in der kleineren Phase-1-Studie, die vor zwei Jahren veröffentlicht wurde und bei der 17 von 24 Patienten (71%) eine partielle Remission aufwiesen .

In der aktuellen Studie betrug die mittlere Änderung des Volumens plexiformer Neurofibrome gegenüber dem Ausgangswert -27% (der Bereich lag zwischen -50,6% und 2,2%), berichteten die Forscher. Das Durchschnittsalter der Patienten in der Studie war ungefähr 10 Jahre alt.

Plexiforme Neurofibrome wachsen bei jungen Kindern mit NF1 am schnellsten und verlangsamen sich dann im Jugendalter, so Brigitte Widemann, Leiterin der Pädiatrischen Onkologie-Abteilung des NCI und Leiter der Studie, deren Team auch eine Methode zur Messung des Tumorvolumens entwickelte.

Vor der Behandlung waren die häufigsten NF1-bedingten Gesundheitsprobleme bei den Patienten Entstellung (44 Patienten), motorische Funktionsstörung (33 Patienten) und Schmerzen (28 Patienten).

Einige plexiforme Neurofibrome werden so groß wie eine Flasche mit mehreren Litern und bis zu 20% des Körpergewichts. Eine Operation zur Entfernung selbst kleiner Tumoren ist oft nicht möglich, da viele Tumoren mit gesunden Nerven und gesundem Gewebe verbunden sind. Darüber hinaus neigen Tumore, die durch eine Operation teilweise entfernt wurden, insbesondere bei kleinen Kindern zum Nachwachsen.

Die Nebenwirkungen von Selumetinib sind im Allgemeinen überschaubar, so Dr. Gross. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Hautausschläge gehörten zu den häufigsten Nebenwirkungen in der Studie. Diese Nebenwirkungen waren jedoch immer noch relativ ungewöhnlich und verbesserten sich, wenn das Arzneimittel angehalten wurde. Bei 12 Patienten musste die Dosis von Selumetinib aufgrund von Nebenwirkungen reduziert werden, und vier dieser Patienten brachen die Behandlung ab.

Beurteilung von Gesundheitsproblemen im Zusammenhang mit Neurofibromen

Neben dem Schrumpfen bei einigen Tumoren schien Selumetinib die Verbesserung der mit Tumoren verbundenen Gesundheitsprobleme zu unterstützen. Nach einem Jahr der Behandlung berichteten die meisten Patienten in der Studie (oder ihre Eltern) über verbesserte Schmerzwerte, Kraft und Bewegungsumfang, so Dr. Gross.

"In dieser Studie versuchen wir zu zeigen, ob Selumetinib einen klinischen Nutzen bringt – das heißt, die Patienten fühlen sich besser und sind aktiver als je zuvor mit der Krankheit", erklärte sie.

Zu diesem Zweck verwendeten die Forscher mehrere Tests, um Veränderungen der Gesundheit eines Patienten und seiner Funktionsfähigkeit während der Behandlung zu messen. Die Patienten kehren regelmäßig zum NIH-Campus zurück, um regelmäßig Bewertungen zu erhalten, sodass die Forscher eine Reihe von Gesundheitsmaßnahmen überwachen können.

"Dies ist eine einzigartige und ressourcenintensive Studie im Hinblick auf den Detaillierungsgrad der funktionalen und vom Patienten berichteten Beurteilungen von Patienten", sagte Dr. Gross. Zusätzlich zu den klinischen Tests bieten die Patienten eine Einzelinformation, die den Forschern ein besseres Bild davon gibt, wie die Behandlung ihren Alltag verändert hat.

"Ein Patient erklärte, dass seine Kleidung besser passt, nachdem er mit der Medizin behandelt wurde, und ein anderer sagte, er könne seine Schwester erneut ringen", erinnert sich Dr. Gross. "Eltern und die Neurofibromatose-Typ-1-Community sind von dieser Studie begeistert, weil Patienten zum ersten Mal Vorteile bei der Behandlung großer plexiformer Neurofibrome sehen."

Nachdem Dr. Gross die Ergebnisse in Chicago geteilt hatte, schrieb die Mutter eines Studienteilnehmers auf Twitter, dass „der Tumor ihres Sohnes nicht länger die Atemwege bedroht und wir wieder in den Hals sehen können. Ganz zu schweigen von den psychosozialen Auswirkungen von Kindern, die nicht mehr nach seinem Nacken fragen. “

Die Mutter eines anderen Teilnehmers der Studie twitterte, dass der Tumor ihres Sohnes schrumpfte und er sich mit weniger Schmerzen und mehr Energie besser fühlte. Die größte Nebenwirkung, fügte sie hinzu, war "blondes Haar".

Erkundung unbeantworteter Fragen

Im Februar erteilte die Food and Drug Administration (FDA) Selumetinib den Status eines Orphan Drug für die Behandlung von Patienten mit NF1. Mit dieser Auszeichnung können Arzneimittelentwickler – in diesem Fall AstraZeneca und Merck – über einen Zeitraum von Jahren Anreize wie Steuergutschriften und exklusive Vermarktungsrechte erhalten.

Während der Phase-2-Studie reagierten einige Tumore nicht mehr auf Selumetinib und begannen nachwachsen, insbesondere nachdem die Dosis des Arzneimittels bei Patienten mit Nebenwirkungen reduziert war. Es scheint, dass eine bestimmte Dosis Selumetinib für das Schrumpfen plexiformer Neurofibrome erforderlich ist. Um zu verstehen, warum einige Tumore trotz einer ausreichenden Dosis Selumetinib Wachstum zeigen können, ist weitere Forschung erforderlich.

Einige Hinweise könnten aus einer vom NCI gesponserten klinischen Studie hervorgehen, in der Selumetinib bei Erwachsenen mit NF1 getestet wurde , sagte Dr. Gross. Die erwachsenen Teilnehmer dieser Studie stellen serielle Gewebeproben zur Verfügung, die den Forschern helfen können, Einblicke in Reaktionsmechanismen und mögliche Resistenzmechanismen zu erhalten.

Dr. Widemann, Dr. Gross und ihre Kollegen werden die jüngeren Patienten in der pädiatrischen Studie der Phase 2 und auch die erwachsenen Patienten weiter verfolgen.

"Wir sind den Patienten und ihren Familien, die zu all unseren intensiven Untersuchungen kommen, unglaublich dankbar", sagte Dr. Gross. "Wir glauben, dass wir für viele Patienten einen klinischen Unterschied bewirken und wir freuen uns, diese Änderungen in einer prospektiven Studie dokumentieren zu können."

Quelle: National Cancer Institute

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